Farmaci antagonisti sui recettori adrenergici e vasodilatatori per angina

FARMACI ANTAGONISTI SUI RECETTORI ADRENERGICI

Farmaci il cui effetto principale è quello di antagonizzare l'azione delle cate-colamine a li vello degli organi periferici occupando i recettori a1, a2 0 ß e pre-venendo in tal modo la loro attivazione da parte delle catecolamine o degli agonisti correlati.

TABELLA 9-3. Distribuzione dei sottotipi di recettori adrenergici

Tipo
Tessuto
Azioni
Tipo
Tessuto
Azioni
Maggioranza dei muscoli
lisci vasali (innervati)
Contrazione
B1
Cuore, cellule
iuxtaglomerulari
Aumenta la forza
e la frequenza di
contrazione; aumenta il
rilascio di renina
Muscolo dilatatore
pupillare
Contrazione (dilatazione
della pupilla)
Muscolo liscio pilomotore
Erezione dei peli
Muscoli lisci dell'apparato
respiratorio, dell'utero e
dei vasi
Promuove il
rilasciamento della
muscolatura liscia
Prostata
Contrazione
Cuore
Aumenta la forza di
contrazione
Muscoli scheletrici
Promuove la captazione
di potassio
Recettori adrenergici
postsinaptici nel SNC
Probabilmente molteplici
Fegato (uomo)
Attiva la glicogenolisi
Piastrine
Aggregazione
B3
Vescica
Rilascia il muscolo
detrusore
Cellule adipose
Attiva la lipolisi
D.
Muscolatura liscia
Dilata i vasi renali
D2
Terminazioni nervose
Modula il rilascio di
neurotrasmettitori
Alcuni muscoli lisci vasali
Contrazione
Inibizione della lipolisi
Cellule adipose
Inibizione del rilascio del
neurotrasmettitore
Terminazioni nervose
adrenergiche
(autorecettori, N.d.T.) e
colinergiche
[1 Anche tessuto adiposo (principalmente), tratto gastrointestinale e cuore
(N.d.T.)]

FARMACI CARDIOVASCOLARI E RENALI (FARMACI DEL S.N.AUTONOMO)

FARMACI ANTAGONISTI SUI RECETTORI ADRENERGICI

FARMACOLOGIA DI BASE DEGLI ANTAGONISTI SUI RECETTORI a-ADRENERGICI

Gli antagonisti sui recettori a possono essere:

• Reversibili: si dissociano dai recettori ed il blocco può essere superato
  con concentrazioni sufficientemente elevate di agonisti. Fentolamina,
  prazosina, labetalolo: antagonisti a-adrenergici reversibili o agonisti
  parziali
• Irreversibili: non si dissociano dai recettori e la loro azione non può
  essere superata. Fenossibenzamina.

Effetti farmacologici

A. Effetti cardiovascolari. Riduzione della pressione arteriosa per riduzione
delle resistenze vascolari periferiche poiché il tono arteriolare e venoso è
determinato in gran parte dai recettori a-adrenergici che si trovano sul
muscolo liscio dei vasi. Causano ipotensione posturale e tachicardia
riflessa.

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B. Altri effetti. Per blocco dei recettori a su altri tessuti e organi si ha miosi e
senso di ostruzione nasale. Riduzione della resistenza al flusso urinario
per azione sui recettori a presenti a livello della vescica e della prostata:
ciò ne giustifica l'uso nell'ipertrofia prostatica benigna (IPB).

PRINCIPALI FARMACI

Fenossibenzamina. Legame covalente ai recettori a con conseguente bloc-co di lunga durata. Selettiva per i recettori a . inibisce la ricaptazione della
noradrenalina liberata dai terminali nervosi presinaptici adrenergici.

TABELLA 10-1. Selettività relativa degli antagonisti sui recettori adrenergici

Affinità recettoriale
Alfa-antagonisti
Prazosina, terazosina, doxazosin
Fenossibenzamina
Fentolamina
loimbina, tolazolina
Antagonisti misti
Labetalolo, carvedilolo
B1 = B2 2 04 > 02
Beta-antagonisti
Metoprololo, acebutololo, alprenololo, 6, > > > B2
atenololo, betaxololo, celiprololo,
esmololo, nebivololo
Propranololo, carteololo, nadololo,
penbutololo, pindololo, timololo
B1 = P2
Butossamina
B2 > > > B1
Blocco anche dei recettori dell'istamina H1,
dell'ACh e della 5HT (serotonina). Attenua la
vasocostrizione
mediata
delle
catecolamine.
L'uso più importante è nel trattamento del feocro-mocitoma. I suoi effetti indesiderati sono dovuti al
blocco a-adrenergico: ipotensione e tachicardia.
Penetra nel SNC dando affaticamento, sedazio-ne e nausea. E un agente alchilante.

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ALTRI ANTAGONISTI a-ADRENERGICI

Alfuzosina. Antagonista selettivo a1 usato nell'IPB. In soggetti predisposti
può allungare l'intervallo QTc.
Silodosina. Simile alla tamsulosina nel blocco a1 ed anche efficace antiper-tensivo.
Indoramina.
Urapidil. Antagonista a, che possiede anche una debole attività agonista sui
recettori a2 e 5-HT1A ed una debole attività come antagonista sui recettori B1.
Utilizzato nell'ipertensione arteriosa e nell'IPB.
Labetalolo e Carvedilolo. Bloccano sia i recettori a1, sia i B. Descritti oltre.
Clorpromazina e Aloperidolo. Farmaci neurolettici. Potenti antagonisti ai re-cettori della dopamina, possono anche bloccare i recettori a. Quest'azione
contribuisce al mani-festarsi di alcuni eventi avversi come l'ipotensione.
Trazodone. Antidepressivo. Può bloccare i recettori a1.
Ergotamina e Diidroergotamina. Derivati della segale cornuta, causano un
blocco reversibile dei recettori a-adrenergici per probabile agonismo parziale.
Ioimbina. Alcaloide antagonista selettivo sui recettori a2. Antiipotensivo.

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FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANTAGONISTI SUI RECETTORI a-ADRENERGICI

Feocromocitoma. Tumore della midollare del surrene o delle cellule gangliari
simpatiche, secernente catecolamine: adrenalina e noradrenalina. Ne sono
sintomi e segni indicativi: ipertensione arteriosa, cefalea, palpitazioni, iperi-drosi. Fenossibenzamina e Na-nitroprussiato controllano l'ipertensione prima
che il feocromocitoma venga operato.
Emergenze ipertensive. Tranne il labetalolo gli antagonisti a-adrenergici
hanno un uso limitato.
Ipertensione cronica. Agenti a selettivi della famiglia della prazosina. Pos-sono causare ipotensione posturale specie dopo le prime somministrazioni;
vertigini. Può aumentare la produzione di HDL.
Malattie vascolari periferiche. Sindrome di Reynaud o altre condizioni ca-ratterizzate da vasospasmo reversibile nella circolazione periferica.
Ostruzione urinaria. IPB. Inibizione parziale della contrazione della musco-latura liscia nella prostata iperplastica e alla base della vescica.
Disfunzione erettile. Soppiantati da sildenafil, apomorfina e prostaglandine.

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FARMACOLOGIA DI BASE DEGLI ANTAGONISTI SUI RECETTORI B-ADRENERGICI

I farmaci appartenenti a questa categoria antagonizzano gli effetti delle cate-colamine sui recettori ß-adrenergici. I farmaci ß-bloccanti occupano i recetto-ri ß-adrenergici e riducono in modo competitivo l'occupazione di questi da
parte di catecolamine e altri ß-agonisti. Gli agenti antagonisti puri occupano il
recettore ß impedendone l'attivazione. Gli antagonisti parziali inducono inve-ce attivazione parziale di questi recettori (anche se in misura inferiore rispetto
ad adrenalina e noradrenalina). Tra i ß-bloccanti alcuni hanno maggiore selet-tività verso i recettori 31 piuttosto che verso i ß2 con importanti implicazioni cli-niche (vedi tab. 10-1). Nessun ß-antagonista è assolutamente selettivo per i
recettori 3: la selettività è correlata alla dose e tende a ridursi all'aumentare
delle concentrazioni di farmaco.
I ß-antagonisti (bloccanti) somigliano chimicamente all'isoprenalina che è un
potente -agonista.

Proprietà farmacocinetiche degli antagonisti ß-adrenergici

A. Assorbimento. Buono per somministrazione orale. Picco plasmatico dopo
1-3 ore.

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B. Biodisponibilità. Esteso effetto di primo passaggio epatico per metoprolo-lo. Quasi tutti hanno limitata biodisponibilità.
C.
Distribuzione e clearance. Rapida distribuzione con elevati volumi di di-stribuzione. Alcuni sono lipofili e attraversano la BEE. Emivite: 3-10 ore.
Eccezione per Esmololo: 10 minuti. Metabolismo epatico.

Farmacodinamica dei farmaci ß-bloccanti

La maggior parte degli effetti di questi farmaci è dovuta all'occupazione ed al
blocco dei recettori ß-adrenergici, ma altri possono dipendere dall'attività
agonista parziale sui recettori ß e l'azione anestetica locale che sono diverse
per i vari farmaci.
A. Effetti sull'apparato cardiovascolare. Riducono la pressione arteriosa per
somministrazione cronica in pazienti ipertesi (meccanismi non del tutto
noti, ma che comportano inibizione del sistema RAAS ed effetti sul SNC).
Non ipotendono i normotesi. Utili nel trattamento dell'angina pectoris, del-l'insufficienza cardiaca cronica, nel post infarto miocardico e nelle aritmie.
Hanno effetto inotropo (-) e cronotropo (-) (verosimilmente all'azione delle
catecolamine sui recettori adrenergici). Per blocco adrenergico del N-AV,
si ha rallentamento della conduzione AV e allungamento dell'intervallo PR

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FARMACI ANTAGONISTI SUI RECETTORI ADRENERGICI

Nel sistema vascolare il blocco dei recettori ß, si oppone alla vasodilata-zione mediata da attivazione dei recettori 32. Ciò può tradursi in aumento
delle resistenze periferiche che aumentano per effetto del SNSimpatico
sui recettori a che viene attivato dalla riduzione pressoria e dalla conse-guente riduzione della GC. I ß-bloccanti non selettivi e quelli attivi sui B1,
antagonizzano la liberazione di renina causata dal SNSimpatico. Mentre
in acuto i ß-bloccanti possono aumentare le RVP, l'uso cronico le fa dimi-nuire nel paziente iperteso.
B. Effetti sul tratto respiratorio. Il blocco dei recettori 32 nella muscolatura li-scia bronchiale può aumentare le resistenze delle vie aeree, specialmen-te in pazienti affetti da asma bronchiale. Meglio usare ß1 selettivi (atenolo-lo, metoprololo) nel caso non si voglia interferire coi ß2 come nel caso di
pazienti asmatici. Tuttavia nessun 3, selettivo è sufficientemente specifico
da evitare completamente l'interazione coi recettori 2. Meglio evitarne
l'uso nei pazienti asmatici. Per converso alcuni pazienti BPCO con car-diopatia ischemica, tollerano i ß, selettivi con benefici superiori ai rischi.
C. Effetti sull'occhio. Riducono la pressione endoculare (per ridotta produ-zione di umor acqueo) specialmente nel glaucoma.

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