Coagulopatia nel trauma: meccanismi e valutazione diagnostica

Coagulopatia nel trauma

Via intrinseca
(contatto con superficie non endoteliale)
superficie
danneggiata
trauma
TPF
XII
Xlla
FATTORI DELLA COAGULAZIONE
XI
fattore tissutale 4- trauma
IX
IXa VIIIa
· antitrombina
IXa VIIIa
antitrombina
×
×
xã
protrombina (II)
trombina (Ila) ..
protrombina (II)-
trombina (Ila).
va
fibrinogeno (1)
fibrina (la)
Via
comune
XIIla
XIII
proteina C attiva
proteina
Lattiva
proteina S
Frammenti
proteina C
depositi di
molecole di fibrina
Plasminogeno
Plasmina
FIBRINOLISI®
Allivature plasminogeno
PAI-1
Angiotensina
Fibrinolisi
PAI-1
Angiotensina
Fibrinolisi

• La via estrinseca è più rapida per il minor numero di fattori che vi prendono parte. Essa viene
  attivata quando una lesione di un vaso sanguigno produce la liberazione, dalle cellule
  danneggiate, di fosfolipidi e di un complesso proteico detto fattore tissutale o tromboplastina
  tissutale.
• La via intrinseca è più lenta, perché comprende un maggior numero di fattori della
  coagulazione. Questa via è innescata dall'attivazione del fattore XII, o fattore di Hageman, che
  si verifica quando il sangue entra a contatto con superfici diverse da quella vasale. A
  differenza della via estrinseca, la via intrinseca prevede il coinvolgimento solo di fattori
  plasmatici e non di altri fattori, come ad esempio quelli tissutali.
  Una lesione tissutale è in grado di attivare sia la via estrinseca che la via intrinseca, in quanto in
  caso di danno al vaso, non solo si libera la tromboplastina tissutale ma si espone il sangue
  all'inevitabile contatto con una superficie "estranea" diversa da quella endoteliale.

Cosa succede nel trauma?

Nel trauma, si verifica un'emorragia, spesso così profonda da provocare shock emorragico, che
rappresenta la forma più frequente di shock nel politrauma.
L'emorragia innesca:

• ipoperfusione, con conseguente sviluppo di acidosi metabolica, generalmente lattica.
• coagulopatia, alla cui genesi partecipa anche il trauma stesso.
  Inoltre, il paziente traumatizzato è esposto a basse temperature, indipendentemente dalla
  stagione (succede anche in estate), che determina ipotermia.
  La coagulopatia, l'acidosi e l'ipotermia costituiscono la triade letale del trauma, in quanto la loro
  associazione aumenta la mortalità del trauma anche dopo l'emostasi chirurgica, se non trattati
  precocemente.
  INJURY
  HAEMORRHAGE
  COAGULOPATHY
  HYPOPERFUSION
  ACIDOSIS
  HYPOTHERMIA
  Via estrinseca
  (trauma a livello tissutale)
  Via intrinseca
  Via estrinseca
  (trauma a livello tissutale)
  (contatto con superficie non endoteliale)
  superficie
  danneggiata
  trauma
  TPF 1
  XII
  Xila
  VIla
  VII
  XI
  Xla
  VÌ !!
  fattore tissutale 4 trauma
  IX
  proteina C
  +
  depositi di
  molecole di fibrina
  ==
  Frammenti
  Plasminogeno
  Plasmina
  Attivatore plasminogeno
  proteina s
  SUBSTRATI:
  FIBRINOGENO E PIASTRINE
  XIII
  Va
  EXPOSURE
  11. Coagulopatia
  INCIDENZA DI MORTALITA'
  100%
  80%
  60%
  40%
  20%
  ONormal
  Coagulopathy
  0%
  0-14
  15-29
  30-44
  45-59
  59-64
  Injury Severity Score
  La coagulopatia correla con la prognosi del
  paziente traumatizzato: quanto più le
  condizioni cliniche sono gravi (Injury severity
  score >15, che definisce il trauma grave),
  tanto più la coagulopatia si esacerba,
  determinando un aumento della mortalità.

Perché il paziente traumatizzato va incontro a coagulopatia?

1. DILUIZIONE PRIMARIA, determinata dal richiamo di liquidi dall'interstizio (e dal III spazio)
   al
   compartimento
   intravascolare.
   Questo
   fenomeno,
   consensualmente alla
   vasocostrizione, consente di mantenere la volemia e la PA in corso di emorragia.
2. DILUIZIONE SECONDARIA, avviene per infusione di un eccessivo quantitativo di da fluidi
   e/o emocomponenti che non contengono molecole che contribuiscono alla coagulazione.
   Se non accompagnata da plasma o concentrati di fattori della coagulazione, anche la
   somministrazione di sole emazie concentrate contribuisce all'emodiluzione, perché il
   plasma ivi contenuto (1 U EC 250 ml = 35 ml di plasma) non è sufficiente a soddisfare le
   richieste. Al fine di ridurre l'entità della diluizione secondaria, se il paziente non risponde
   alla somministrazione di 1L di cristalloidi, si procede con la trasfusione di emocomponenti.
   La diluizione secondaria determina una deficienza relativa di fattori della coagulazione, Hb
   e piastrine. Esiste una correlazione tra il grado di diluizione ed il quantitativo di fattori
   della coagulazione e dei substrati. In uno studio in vitro sono stati valutati i valori di PT (s),
   ptt, fibrinogeno e PLT in campioni con diluizioni crescenti, riscontrando significativi cambi
   delle microstruttura del coagulo per diluizioni > 20% con correlazione alla concentrazione
   di fibrinogeno e di piastrine.
   Table of results for the standard laboratory markers, rheological measurements and imaging results for all dilutions. (n = 18 for each dilution) *denotes a significant deviation from
   the baseline value using one way ANOVA Tukey's pairwise analysis where p < 0.05).
   Dilution
   Vol %
   Standard Laboratory Markers
   Rheology
   Fibrinogen (clauss)
   Haematocrit
   Platelet Count
   ×10°
   Mean (SD)
   Prothrombin
   Time, PT
   sec
   Thromboplastin
   Time APTT
   TCP.
   Clotting Time
   sec
   Clot Strength
   Pa
   Mean (SD)
   Mean (SD)
   Mean (SD)
   sec
   Mean (SD)
   Mean (SD)
   0%
   2.7 (0.3)
   0.411 (0.033)
   259 (61)
   10.4 (0.4)
   25.7 (1.7)
   219 (73)
   178 (51)
   0.007 (0.003)
   10%
   2.3 (0.5)
   0.370 (0.024)
   226 (51)
   11.3 (0.7)
   26.3 (2.7)
   0.005 (0.002)
   20%
   2.1 (0.5)"
   0.347 [0.021]"
   199 (37)"
   118 (0.6)
   296 (28)
   217 (70)
   0.004 (0.002)
   40%
   1.2 (0.3)*
   0.261 (0.020)*
   158 (29)*
   13.9 (1.0)*
   34.0 (3.0)*
   238 (83)
   0.003 (0.002)
   60%
   0.7 (0.2)*
   0.197 (0.034)*
   94 (16)*
   19.1 (3.0)*
   50.8 (8.9)*
   267 (70)
   0.001 (0.001)
   Lawrences et al Thrombosis Research 2014;134:488-494
   Questi risultati sono particolarmente rilevanti se si considera che solo il 15-20% del
   fibrinogeno totale è inglobato nel coagulo, per cui, anche piccole variazioni della
   concentrazione di fibrinogeno determinano grandi modificazioni nella forza del coagulo,
   tali che il coagulo potrebbe essere così lasso da essere dislocato facilmente, banalmente
   anche per effetto della pressione sanguigna; mentre servono diluizioni ben più elevate
   per notare alterazioni di PT e aPTT.
3. ANTICOAGULAZIONE SPONTANEA - normalmente nel nostro organismo sono presenti dei
   fattori anticoagulanti che impediscono la coagulazione spontanea del sangue nei vasi. Essi
   sono:
   ●
   Proteina C (attivata da Proteina S)
   ●
   Antitrombina III
   Nel trauma accade che il danno tissutale e l'ipoperfusione provocano un'aumentata
   espressione endoteliale di trombomodulina, che agisce come cofattore della trombina nel
   processo di attivazione della proteina C: aumenta cosí l'effetto anticoagulante naturale.
   2
   G'GP
   g1
   11
   Activated Partial
   Mean (SD)
4. AUTOEPARINIZZAZIONE ENDOGENA - normalmente, la superficie endoteliale è protetta
   dal glicocalice, che, tra le altre funzioni, maschera delle molecole eparino-simili presenti
   sull'endotelio. Nel trauma, la lesione vasale causa la distruzione del glicocalice, esponendo
   le molecole eparino-simili, che mediano un effetto scoagulante.
5. DISFUNZIONE PIASTRINICA - caratterizzata dall'incapacità delle piastrine di rispondere agli
   stimoli (ADP, acido arachidonico, collagene). La disfunzione piastrinica colpisce quasi il
   50% dei traumi maggiori e, quando presente, aumenta di 10 volte il rischio di mortalità.
6. IPERFIBRINOLISI PRECOCE - la fibrinolisi consiste nella degradazione del fibrinogeno ad
   opera della plasmina. Se questo meccanismo accade troppo precocemente (come nel caso
   di alcuni politraumi), il coagulo verrà distrutto e si avrà una ripresa di un sanguinamento
   precedentemente controllato. L'iperfibrinolisi sembra determinata dall'inattivazione del
   PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor), molecola che blocca la formazione di plasmina
   tramite inibizione di tPA. L'inattivazione del PAI-1 induce un aumento del tPA, che
   attivando il plasminogeno in plasmina, media l'effetto scoagulante.
   Protein S
   Sphingolipids
   HDL
   Fibrin Split Products
   Fibrin
   Va
   VIIla
   To
   Plasmin
   Protein C inhibitor
   a1-antitrypsin
   tPA
   PAI-1
   aPC
   a2-macroglobulin
   a2-antiplasmin
   Plasminogen
   Slow
   Fast
   PC
   PC
   TM
   Ila
   Endothelium
   EPCR
   Inoltre, il PAI-1 può anche essere inattivato dall'attivazione dei neutrofili, meccanismo che
   contribuisce ulteriormente alla riduzione della sua azione.
   L'iperfibrinolisi rappresenta un fattore prognostico indipendente per mortalità (Rourke et
   al), la cui incidenza dipende dalla gravità del trauma. Esistono delle iperfibrinolisi
   conclamate, che portano ad un aumento della mortalità fino al 100%, e delle situazioni
   riconducibili ad aumentata attivazione del sistema fibrinolitico, che determinano un
   aumento della mortalità variabile.
   FENOMENO
   Incidenza
   Mortalità
   IPERFRINOLISI
   Conclamata
   5%
   60-100%
   traumi maggiori
   Attivazione sistema
   fibrinolitico
   40-50%
   12%
   traumi maggiori
   (vs. 1%, p<0.01)

Ipotermia

Lo sviluppo di ipotermia nel paziente traumatizzato è causato da:

• permanenza eccessiva sul luogo del trauma (la temperatura ambientale è minore della
  termperatura corporea),
• infusione di soluzioni fredde/refrigerate o non riscaldate
• perdita
  volemica, a seguito della quale si innesca vasocostrizione, cui consegue la
  riduzione della temperatura corporea
  L'ipotermia alimenta la coagulopatia, agendo a tutti i livelli della coagulazione:
• PIASTRINE
  ○
  riduzione della funzionalità piastrinica (per TC < 34°C):
  alterazione della forma riduzione dell'emissione di pseudopodi, che le
  rende difficilmente ancorabili al fibrinogeno
  alterazione della funzione dei recettori di superficie, con conseguente
  riduzione dell'aggregazione piastrinica
  riduzione del numero di piastrine per aumentato sequestro splenico
  ○
  3
• FATTORI DELLA COAGULAZIONE
  ○
  riduce la produzione e la funzione dei fattori della coagulazione, tale che per ogni
  riduzione di 1°℃ si assiste alla riduzione del 10% dell'attività dei fattori della
  coagulazione. Quando la temperatura raggiunge valori inferiori a 36°C, il PT e
  aPTT si allunga progressivamente.
  ●
  FIBRINOGENO
  ○
  riduce la sintesi di fibrinogeno
  ○
  aumenta la degradazione del fibrinogeno perché attiva la fibrinolisi per inibizione
  del PAI-1 e dall'antiplasmina
  Inoltre, l'ipotermia influisce sulla funzionalità epatica provocando la riduzione di:
• metabolismo del citrato - gli emocomponenti contengono citrato, che riduce l'evenienza di
  coagulazione. Normalmente, il citrato viene metabolizzato rapidamente (in circa 30') ma
  in caso di ipotermia il metabolismo si rallenta, aumentando il rischio di sanguinamento;
• clearance dei farmaci
• sintesi di proteine di fase acuta

Acidosi

L'acidosi è causata da ipoperfusione d'organo con conseguente switch al metabolismo anaerobio,
che determina un'acidosi metabolica con prevalente componente lattica.
All'acidosi metabolica può partecipare l'infusione rapida di soluzione fisiologica con conseguente
acidosi ipercloremica (bastano 1500 ml di SF).
Inoltre, nel paziente traumatizzato non è raro riscontrare una di acidosi respiratoria, come
risultato di un'ipoventilazione con conseguente ipercapnia.
L'acidosi influenza la coagulazione nei seguenti modi:

• per pH < 7.4
  ○
  Riduce l'attivazione dei fattori della coagulazione,
  soprattutto della via comune (V e X), anche se meno
  intensamente rispetto all'ipotermia; per raggiungere
  avere una completa inattivazione dei fattori bisogna
  arrivare a pH 6.6
  o
  Aumenta la degradazione del fibrinogeno
  O
  Altera la funzionalità piastrinica, che per pH di 6.8
  risulta dimezzata
  Buffer or HCI
  0
  PH = 5.9
  20.
  -t-
  ADP
  Aggregation (%)
  40
  PH = 6.8
  60
  80
  PH = 7.4
  100
  O
  1
  2
  3
  5
  Time (min)
  ADP = adenosine diphosphate
  Green FW et al. Gastroenterology. 1978;74:38-43.
  ATTIVAZIONE FATTORE V
  3
  2.5
  2
  1.5
  1
  0.5
  0
  6.2
  6.6
  7
  7.4
  7.8
  8.2
  8.6
  9
  PH
  ATTIVAZIONE FATTORE X
  5
  4
  3
  2
  1
  0
  6.2
  6.6
  7
  7.4
  7.8
  8.2
  8.6
  9
  PH
• per pH < 7.10
  ○
  Inibizione generazione di trombina per il 50%
  4