Biodisponibilità e biofarmaceutica: parametri e fattori determinanti

Biodisponibilità e Biofarmaceutica

In una forma farmaceutica ad effetto sistemico, come sono le forme di dosaggio per uso orale comunemente utilizzate nella formulazione di integratori alimentari, la biodisponibilità rappresenta la quantità di attivo che arriva integra al circolo ematico e anche la velocità con cui tale processo si realizza, ciò significa che, in ragione di una dose somministrata, corrisponderà a questa sempre una dose realmente biodisponibile e che è alla fine responsabile di quello che è l'effetto salutistico o terapeutico della forma farmaceutica. Si tratta quindi di una grandezza molto importante da valutare in fase pre clinica e clinica somministrando la forma di dosaggio e monitorando quello che è il tasso ematico dell'attivo nel tempo, costruendo così quella che tipicamente definiamo curva di biodisponibilità. Tale curva, e quindi l'andamento plasmatico dell'attivo, dipenderà sostanzialmente dalle velocità relative dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dell'attivo, in particolar modo la comparsa nel circolo ematico dell'attivo dipenderà dal processo di assorbimento, mentre invece la sua eliminazione dal torrente ematico dipenderà dalla velocità con cui questo si distribuisce nei tessuti, viene metabolizzato piuttosto che non escreto, tali curve di biodisponibilità da un punto di vista tecnologico formulativo sono molto importanti perché per una via di somministrazione che prevede una fase di assorbimento esse sono caratterizzate da una serie di parametri, quali: tempo di insorgenza d'azione, concentrazione plasmatica massima, area sotto la curva, su cui è possibile agire modificando non solo la via di somministrazione e questo forse in ambito alimentare è più complicato perché abbiamo a disposizione sostanzialmente forme di dosaggio per via orale piuttosto che non per via oromucosale, ma da un punto di vista tecnologico agiamo sulla forma di dosaggio, già un liquido almeno in linea teorica, una soluzione di attivo rispetto ad una forma di dosaggio solida come una compressa o una capsula, sarà più pronto all'assorbimento rispetto ad un solido che deve prima dissolversi nei fluidi biologici per poi consentire all'attivo di passare attraverso le membrane biologiche. Fissata quella che è la via di somministrazione, la scelta della forma di dosaggio e degli eccipienti possono contribuire a regolare la quantità e la velocità con cui l'attivo raggiunge il sito d'azione che sarà strettamente correlato alla velocità con cui tale formula si solubilizza nei fluidi biologici ma una volta che viene liberato l'attivo, solubilizzato nei fluidi biologici, sarà anche importante tutto il processo di trasporto di questo attraverso le barriere cellulari e quindi la possibilità di arrivare al sito d'azione e sicuramente possiamoragionevolmente dire che la forma di dosaggio, la velocità con cui l'attivo viene liberato, possono in questo caso fare la differenza su questa curva di biodisponibilità.

Biodisponibilità e Curve di Livello Plasmatico

In una forma farmaceutica ad effetto sistemico, la biodisponibilità rappresenta la quantità di attivo che arriva integra al circolo ematico e la velocità con cui tale processo si realizza. La biodisponibilità viene valutata sperimentalmente in fase preclinica e clinica somministrando una forma farmaceutica, monitorando il tasso ematico dell'attivo nel tempo e costruendo una curva di biodisponibilità. Per un attivo, l'andamento farmacocinetico dipende dalle velocità relative di processi di assorbimento e di distribuzione/metabolismo/escrezione.

• Somministrazione endovena: non si configura una fase di assorbimento e l'attivo presenta biodisponibilità massima.
• Somministrazione intramuscolare: assorbimento estremamente rapido.
• Somministrazione orale: l'assorbimento dell'attivo è critico ed influenzato dalle caratteristiche dell'attivo e della forma di dosaggio.

Cpl Via endovenosa Via intramuscolo Via orale Tempo

Curve di Livello Plasmatico: Parametri Descrittivi

In una curva di biodisponibilità per una via di somministrazione in cui si prevede una fase di assorbimento è possibile individuare una serie di parametri descrittivi importanti dal punto di vista terapeutico e tecnologico.La minima concentrazione efficace (MCE) e la minima concentrazione tossica (MCT) delimitano la cosiddetta finestra terapeutica, mentre la concentrazione ematica massima dell'attivo viene definita picco plasmatico (Cmax) ed il tempo a cui si realizza viene definito tempo di picco (Tmax). Il tempo di insorgenza d'azione è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica raggiunga la MCE, mentre la durata dell'effetto è il tempo in cui la concentrazione plasmatica si mantiene al di sopra della minima concentrazione efficace. È possibile modificare tali parametri agendo sulla tipologia di forma di dosaggio (liquida o solida), sulle caratteristiche dell'attivo (modulando la solubilità) e sull'impiego di classi di additivi specifici.

Cpl Picco plasmatico (Cmax) . - . MCT Intervallo terapeutico - ----. MCE AUC Tempo Durata d'insorgenza dell'effetto Tempo

Biodisponibilità Assoluta e Relativa

La quantità di attivo assorbita è valutata dall'area sottesa alla curva di biodisponibilità (AUC, area under the curve). Si definisce biodisponibilità assoluta la frazione di attivo che raggiunge il circolo ematico utilizzando una via di somministrazione diversa da quella endovenosa. È possibile calcolarla confrontando le AUC dopo somministrazione della forma di dosaggio per la via prescelta, ad esempio orale (os), rispetto all'AUC ottenuta dopo somministrazione endovenosa (ev) ed operando una eventuale correzione per la dose di attivo somministrata. Fos = AUCos Dev AUCey Dos La biodisponibilità relativa confronta la biodisponibilità di forme di dosaggio diverse, una oggetto di valutazione (test) e una di riferimento (rif), somministrate per la stessa via (e.g., una compressa e uno sciroppo per via orale). F = AUCtest AUCrif Drif Dtest

Bioequivalenza

Si parla di forme farmaceutiche "bioequivalenti" se, somministrate nelle stesse condizioni, esse consentono di ottenere: · stessa velocità e quantità di attivo assorbito (AUC); · stesso tempo di insorgenza e concentrazione del picco ematico. Due forme di dosaggio che presentano la stessa AUC non sono necessariamente bioequivalenti. Sono tali solo se hanno biodisponibilità comparabile (AUC), e Tmax e Cmax che variano entro un intervallo predefinito con un buon livello di confidenza. A parità di attivo veicolato, esse presumibilmente esplicheranno lo stesso effetto salutistico/terapeutico.

€ Cpl Cpl Forme di dosaggio con uguale biodisponibilità Forme di dosaggio "bioequivalenti" AUC1 = AUC2 Cmax1# Cmax2 Tmax1 # Tmax2 AUC1= AUC2 Cmax1 = Cmax2 Tmax1 = Tmax2 Tempo Tempo

Fattori Determinanti la Biodisponibilità

La biodisponibilità dipende da: · via di somministrazione; · caratteristiche della forma di dosaggio (forma fisica, additivi utilizzati); · proprietà chimico-fisiche intrinseche dell'attivo veicolato (solubilità, lipofilia, stabilità) che ne regolano il comportamento nell'ambiente biologico. In funzione della via di somministrazione cambierà la velocità dei processi di assorbimento e di distribuzione/metabolismo/escrezione. Una forma farmaceutica adeguatamente progettata, prodotta e controllata garantisce un'adeguata biodisponibilità dell'attivo veicolato. La velocità con la quale l'attivo si solubilizza nei fluidi biologici (velocità di dissoluzione) influenza in maniera rilevante la velocità di assorbimento e, quindi, la biodisponibilità. Una volta che l'attivo è solubilizzato, l'assorbimento dipende dalla capacità dell'attivo, in ragione delle sue proprietà chimico-fisiche (peso molecolare, lipofilia), di attraversare la specifica barriera cellulare (trasporto attraverso le barriere cellulari).

Velocità di Dissoluzione: Legge di Noyes-Whitney

La velocità di dissoluzione di un solido è regolata dalla legge di Noyes - Whitney: dC D.S dt h ·(Cs-Ct) La velocità di dissoluzione (dC/dt) è direttamente proporzionale alla diffusività dell'attivo nel mezzo circostante (D), all'area superficiale della particella esposta al mezzo (S) ed alla differenza tra concentrazione dell'attivo nello strato di saturazione che circonda la particella (Cs, solubilità all'equilibrio) e concentrazione dell'attivo nel solvente circostante (fluido biologico o bulk della soluzione) al tempo t (Ct). La velocità di dissoluzione è inversamente proporzionale allo spessore dello strato di saturazione che circonda la particella (h, strato in cui si raggiunge la Cs). Agendo sui parametri presenti nell'equazione di Noyes-Whitney, ad esempio aumentando la solubilità all'equilibrio o l'area superficiale del solido esposto al solvente mediante polverizzazione, è possibile aumentare la velocità di dissoluzione ed aumentare la biodisponibilità.

Trasporto dell'Attivo attraverso le Membrane Biologiche

Una volta che l'attivo è solubilizzato, l'assorbimento attraverso la specifica barriera cellulare potrà avvenire mediante trasporto passivo o trasporto attivo.

• Il trasporto passivo, caratteristico di piccoli ioni e molecole idrofile a basso peso molecolare, può avvenire per:
  1. diffusione semplice (secondo un gradiente di concentrazione);
  2. diffusione facilitata (carrier, canali specifici temporanei);
  3. filtrazione (dal torrente circolatorio ai liquidi interstiziali, sfruttata soprattutto dagli ioni).
• Il trasporto attivo avviene mediante dei trasportatori di membrana (e.g., glicoproteina P) che funzionano come delle navette che caricano il farmaco sul lato esterno della membrana e lo trasportano all'interno. Questo sistema può funzionare passivamente (secondo il gradiente di concentrazione), sebbene nella maggior parte dei casi il carrier di membrana richiede energia. Sostanze ad alto peso molecolare, per le quali non esistano specifici trasportatori di membrana, o sostanze associate a vettori (es: liposomi) possono essere internalizzate dalle cellule mediante endocitosi (i.e., pinocitosi, fagocitosi, endocitosi recettore- mediata), con formazione di vescicole che liberano la molecola nell'ambiente intracellulare.

Diffusione semplice Diffusione facilitata Trasporto attivo

Biodisponibilità: Liberazione dell'Attivo dalla Forma di Dosaggio

La forma di dosaggio utilizzata per la somministrazione dell'attivo e le sue caratteristiche possono esercitare una profonda influenza sulla sua velocità di assorbimento e biodisponibilità. In ragione delle eventuali fasi di disgregazione o dissoluzione della forma di dosaggio, la velocità con cui l'attivo viene reso disponibile per l'assorbimento: · è maggiore per i liquidi che non per i solidi (i.e., soluzione > polveri ... );