I farmaci immunosoppressori: Ciclosporina, Tacrolimus e Sirolimus

Farmacologia

Farmaci immunosoppressori: Ciclosporina e Tacrolimus

Posso somministrarli:

• per via orale: è la via più utilizzata, considerando anche il fatto che molto spesso la terapia si protrae per molti anni o per tutta la vita.
• per via endovenosa: esistono formulazioni adatte a questo tipo di somministrazione che vengono principalmente usate nel periodo vicino al trapianto o in situazioni di emergenza.

Farmacocinetica di Ciclosporina e Tacrolimus

Può essere somministrata e.v. o per via orale. Ha una biodisponibilità orale estremamente variabile e imprevedibile (4 - 89%).

Sia ciclosporina che Tacrolimus sono estremamente liposolubili; se questa caratteristica può sembrare utile all'assorbimento orale, in realtà pone un ostacolo dovuto alla grande biodispersibilità. Sono infatti talmente lipofili che tendono a creare delle macromicelle che precipitano nello stomaco e nell'intestino tenue ed essere assorbiti con difficoltà, con una variabilità compresa tra il 20% e il 60%. Inoltre, il loro assorbimento dipende molto dalla secrezione biliare, di conseguenza cambia a seconda della dieta seguita dal paziente. Per questo motivo per la Ciclosporina è stata creata una formulazione: la Ciclosporina Neoral: una emulsione di micelle che permette al farmaco di essere assorbito meglio ed in maniera più prevedibile.

Essendo questi farmaci utilizzati in pazienti che devono effettuare o hanno già subito un trapianto d'organo, tenere monitorati e stabili all'interno di range predefiniti i livelli plasmatici degli stessi diventa fondamentale.

La ciclosporina, dopo l'assorbimento nel circolo ematico, grazie alla sua liposolubilità non si troverà (se non in quantità minime) in forma libera. Può legarsi a proteine plasmatiche, in particolare HDL e LDL, ma la quota più importante entrerà all'interno delle cellule del sangue, sia della serie bianca (linfociti, granulociti) che eritrociti. Questo diventa importante nel momento in cui si effettua il dosaggio del farmaco: se la percentuale maggiore è contenuta all'interno delle cellule, la misurazione deve essere fatta sul sangue intero.

Sempre a causa della loro lipofilia, il metabolismo di entrambi i farmaci è principalmente epatico e i metaboliti vengono eliminati quasi totalmente per via biliare; godono di un'emivita piuttosto lunga, circa 24h, che permette una singola assunzione giornaliera. L'eliminazione e il metabolismo sono affidati al citocromo CYP3A4, che crea molti metaboliti diversi, sempre inattivi. CYP3A4 è deputato al metabolismo di molte altre sostanze, perciò pone ciclosporina e Tacrolimus ad alto rischio per interazioni ed effetti collaterali.

Dettagli farmacocinetici di Ciclosporina e Tacrolimus

Ciclosporina +2: 10-27 ore (l' emivita biologica puo essere più lunga per l' elevata affinità del farmaco con le ciclofilline) metabolismo epatico: 99 %; le catene laterali sono metabolizzate dal CYP 3A4, con la formazione di una trentina di metaboliti in gran parte inattivi

Tacrolimus Può essere somministrata e.v. o per via orale. L'assorbimento orale è estremamente variabile, (20-60 %). È influenzato dalla presenza di cibo (migliore in presenza di cibi grassi) e dipende dalla presenza di bile. La biodisponibilità è molto migliore con la formulazione Neoral, una microemulsione che crea delle micelle nello stomaco che sono assorbite anche in assenza di bile.

+$: 11.7 - 21 ore metabolismo epatico: metabolizzato quasi completamente (99%) dagli enzimi CYP 3A4 epatici e intestinali a almeno 8 derivati demetilati e idrossilati quasi del tutto privi di attività escrezione biliare: > 90 % eliminazione renale: ~ 6 %

Sbobinatore: Giulia Sclaunich Revisore: Beatrice Viola

Effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori

Hanno diversi effetti collaterali, spesso legati a livelli plasmatici troppo alti e quindi risolvibili aggiustando la dose secondo le necessità del singolo paziente. La maggior parte sono comuni ad entrambi i farmaci:

Effetti collaterali CICLOSPORINA TACROLIMUS

• Infezioni
• Diabete
• Colesterolo 1
• Ipertensione
• Lipidi 1
• Potassio 1
• Tossicità renale
• Glucosio 1
• Tossicità neurologica
• Bilirubina 1
• Irsutismo
• Tumori Iperplasia gengivale
• Infezioni: causato dal fatto di essere immunosoppressori.
• Aumentato rischio di tumori: terapie di lunga durata sembrano poter aumentare il rischio.relativo di alcuni tumori soprattutto ematologici o della pelle (Sarcoma di Kaposi).
• Ipertensione arteriosa: è frequentissimo per entrambi. Riguarda più del 50% dei pazienti e il 100% dei pazienti che vengono sottoposti a questa terapia in seguito ad un trapianto cardiaco sbobine 2021
• Tossicità renale: molto spesso causata da valori plasmatici elevati; è un problema subdolo in caso di trapianto di rene, poiché bisogna capire se essa sia un effetto collaterale del farmaco o dall'inizio di un rigetto dell'organo. se i livelli del principio attivo sono alti sarà facilmente un effetto collaterale del farmaco; al contrario se questi sono bassi potrà essere l'inizio di un rigetto d'organo. Per questo i dosaggi ematici sono entrati negli esami di routine di pazienti in cura con immunosoppressori.
• Tossicità neurologica

Effetti collaterali specifici

1-TACROLIMUS Ha azione iperglicemiazante e diabetologica, aggravando il quadro specialmente in pazienti che presentano problemi di obesità o glicemia alterata

2-CICLOSPORINA

• Oltre al glucosio, aumentano i livelli ematici anche di colesterolo, trigliceridi e bilirubina.
• Causa iperplasia gengivale: il tessuto gengivale aumenta di volume fino a inglobare quasi completamente il dente, rendendo difficile la corretta igiene dentale. I pazienti in cura con questo farmaco, essendo immunodepressi, sono più soggetti a complicanze quali parodontiti ed infezioni; perciò, bisogna prestare particolare cura nel tenere la zona il più pulita possibile.

Ipertrofia gengivale da Ciclosporina: caso clinico

Gum Hypertrophy from Cyclosporine Bina S. Menon, M.R.C.P. Kok Hoi Teh, M.R.C.P.C.H. Hoesisi Kuala Lumpur Kuala Lumpur, Malaysia This article was published on February 20, 2021, at NEJM.org.

A 7 YEAR OLD BOY PRESENTED TO THE HEMATOLOGY-ONCOLOGY CLINIC for treatment of severe aplastic anemia. He received immunosuppressive therapy that included horse antithymocyte globulin, followed by oral cycle- sporine. Several months after cyclosporine therapy was started, gum hypertrophy developed. The patient was subsequently weaned from cyclosporine, and the gum hypertrophy resolved. Two years later, the patient had disease recurrence and re- ceived a second course of treatment with horse antirhymocyte globulin, followed by aral cyclosporine. After several months of cyclosporine therapy, gum hypertrophy developed again and progressed in severity to the extent that, ahout a year after the start of therapy, hypertrophic gum tissue completely covered his upper incisors (image). He also had growth of facial hair (hirsutismn is another known side effect of cyclosporine). Despite the gum hypertrophy, he had no problems chewing food. The patient is no longer receiving cyclosporine therapy, and the gum hypertrophy has again resolved.

È un effetto collaterale condiviso con altri farmaci, come: calcio antagonisti ed alcuni antiepilettici (fenitoina, farmaco storico ora non molto in uso).

• Irsutismo crescita eccessiva di peli, non è un effetto collaterale pericoloso, ma può essere antiestetico per alcuni pazienti.

Interazioni farmacologiche

Ciclosporina e Tacrolimus sono farmaci molto soggetti al rischio di interazioni, a vari livelli di farmacocinetica. Se si pensa alle categorie di pazienti che ne fanno uso, (es. dopo un trapianto di rene) anche tenendo correttamente monitorati i dosaggi, è molto probabile che nel corso della loro vita dovranno assumere altri farmaci contemporaneamente, esponendosi così al rischio di interazioni.

Interazioni:

• A livello di assorbimento orale: già non ideale, può essere peggiorato dall'assunzione di colestiramina e antiacidi che riducono la biodisponibilità.

Le interazioni principali riguardano il metabolismo

• Induttori enzimatici: l'aumento del metabolismo epatico riduce le quantità di farmaco in circolo, di conseguenza l'efficacia nel contrastare il rigetto. Si ricorda che l'iperico perforato, un fitoterapico, è un induttore abbastanza potente, così come alcuni antiepilettici e la rifampicina. Sbobine 2021
• Inibitori enzimatici: l'inibitore riduce la velocità di metabolismo dei due immunosoppressori, causando un aumento della concentrazione plasmatica e di conseguenza un aumento della tossicità. Tra i molti farmaci inibitori si annoverano la claritromicina, antifungini azolici, alcuni antiaritmici e alcuni antivirali. Si ricorda anche il succo di pompelmo, in quanto contiene dei flavonoidi che possono inibire il metabolismo epatico.

Sbobinatore: Giulia Sclaunich Revisore: Beatrice Viola

• Farmaci inibiti da ciclosporina e Tacrolimus: statine metabolizzate da CYP3A4
• Farmaci nefrotossici: antibiotici amminoglicosidici, vancomicina, aumentano l'effetto collaterale in chi assume già immunosoppressori.

Domande e risposte sull'assorbimento

Domanda: perché l'assorbimento orale di ciclosporina e tacrolimus è così variabile anche quando vengono assunti da soli? Risposta: è dovuto alla loro grande liposolubilità, nel momento in cui arrivano nel tubo digerente e interagiscono con i succhi gastrici, si creano degli ammassi, delle micelle meccanicamente troppo grandi per essere assorbite. È necessario l'intervento della bile per emulsionare questa massa. La produzione biliare dipende molto dalla dieta: un aumento dei cibi grassi può stimolare la secrezione e di conseguenza migliorare l'assorbimento. Sono gli unici farmaci liposolubili ad avere questa problematica.

Domanda: non si potrebbe lavorare sulla formulazione? Risposta: La formulazione Neoral, in micromicelle, prende il posto della bile, rendendo l'assunzione più stabile.

Usi clinici di Ciclosporina e Tacrolimus

Ho integrato con la sbob dell'anno scorso che parlava di piu della gvhd Inducono un'immunosoppressione. Un uso importante è dunque in profilassi e in terapia del rigetto dei trapianti d'organo, anche ad alti dosaggi e in comunione con altri farmaci. A volte vengono prescritti insieme ad altri farmaci nella Graft versus Host Disease. La GVHD è patologia molto grave in cui, dopo un trapianto di cellule staminali allogeniche, si ha una risposta immunitaria delle stesse nei confronti del soggetto che le ha ricevute Sono utilizzati come farmaci di seconda scelta in diverse malattie autoimmuni come sindrome nefrosica, malattie cutanee e qualche volta anche nelle malattie infiammatorie croniche intestinali.

Inibitori del segnale di proliferazione

Sirolimus (Rapamicina)

Il Sirolimus (rapamicina) è il primo farmaco scoperto tra gli inibitori del segnale di proliferazione, seguito da altri come Everolimus e Temsirolimus. La particolarità di questa molecola è che ha in comune con Tacrolimus il sito di legame per FK binding protein, questo indica che anche la rapamicina agirà sulla stessa via e avrà un meccanismo simile. Le due molecole differiscono per la regione effettrice.

Inibitori del segnale di proliferazione: Sirolimus (rapamicina) e analoghi (everolimus, temsirolimus) MeO. Me Me MeO. Sito di legame con FKBP Sito di legame con FKBP I- OH Me OH Me H OH 0 - H I Me OMe 0 OH - Me OH Me OMe Me/ Me Rapamicina Sirolimus è un antibiotico prodotto da OH Streptomices hygroscopicus, estremamente Regione effettrice lipofilo, agisce legandosi a FKBP-12 Regione effettrice FK-506 (Tacrolimus) all'interno dei linfociti T. Al contrario del Tacrolimus non inibisce la calcineurina, ma le mTOR (target of rapamycin), proteine coinvolte nel segnale di proliferazione cellulare in

Sbobinatore: Giulia Sclaunich Revisore: Beatrice Viola