Antagonisti Alfa-Adrenergici, Beta-Adrenergici e sistema colinergico

Farmacologia #20

Antagonisti Alfa-Adrenergici, Beta-Adrenergici, sistema colinergico e agonisti muscarinici diretti

Prof. Michele Simonato - 14/5/2025- Autore: Domenico Caronte, Antonio Consiglio - Reviewer: Ludovica Guerrini -
linea Gialla - 2029

ANTAGONISTI ALFA-ADRENERGICI

Gli antagonisti adrenergici sono farmaci che inibiscono l'azione della noradrenalina e
dell'adrenalina legandosi ai recettori adrenergici e impedendone l'attivazione. In base alla
specificità recettoriale, si distinguono in antagonisti dei recettori alfa-adrenergici e antagonisti
dei recettori beta-adrenergici. Entrambe le classi trovano impiego in clinica, in particolare nel
trattamento di diverse patologie cardiovascolari. Alcuni farmaci, come il labetalolo, sono capaci di
bloccare contemporaneamente entrambi i tipi di recettori, ma verranno trattati separatamente.

Adrenergic Receptor Antagonists

Alpha Receptor Antagonists

• Non-selective
• a,-selective
• 02-selective

Beta Receptor Antagonists

• Non-selective
  (First Generation)
• B,-selective
  (Second Generation)
• Non-selective
  (Third Generation)
• B,-selective
  (Third Generation)

• phenoxybenzamine
• phentolamine

• prazosin
• terazosin
• doxazosin
• alfuzosin
• tamsulosin
• indoramin
• urapidil
• bunazosin

• yohimbine

• nadolol
• penbutolol
• pindolol
• propranolol
• timolol
• sotalol
• levobunolol
• metipranolol

• acebutolol
• atenolol
• bisoprolol
• esmolol
• metoprolol

• carteolol
• betaxolol
• carvedilol*
• celiprolol
• bucindolol
• nebivolol
• labetalol*

Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition:
www.accessmedicine.com
Copyright @ The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

I recettori alfa-adrenergici si suddividono in due sottotipi principali: i recettori a1, localizzati
principalmente sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni, negli sfinteri gastrointestinali e in
quelli vescicali, e i recettori a2, presenti sia presinapticamente, dove esercitano un feedback
negativo sul rilascio di noradrenalina, sia postsinapticamente in vari tessuti.
L'attivazione dei recettori al provoca vasocostrizione e contrazione sfinterica, mentre quella
degli a2 contribuisce alla regolazione della trasmissione simpatica. Gli antagonisti alfa possono
essere distinti in non selettivi, che bloccano sia al che a2 (come fentolamina e
fenossibenzamina), e in selettivi, diretti in modo specifico verso uno dei due sottotipi. Tra questi
ultimi, alcuni farmaci agiscono sui recettori a2 (es. yohimbina), ma sono oggi poco utilizzati per
la bassa efficacia clinica e gli effetti collaterali. Maggiore rilevanza clinica hanno invece gli
antagonisti selettivi dei recettori al, oggi utilizzati nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e
dell'iperplasia prostatica benigna.

Blocco dei recettori alfa-1

Il blocco dei recettori al determina un rilassamento della muscolatura liscia vasale, con
conseguente vasodilatazione nei distretti cutanei, mucosi e splancnici. La diminuzione delle
resistenze vascolari periferiche comporta una riduzione della pressione arteriosa, ma può
attivare un riflesso barocettivo che stimola il sistema simpatico e induce una tachicardia riflessa.
Per questo motivo, questi farmaci vengono spesso utilizzati in associazione con ß-bloccanti, che
riducono la frequenza cardiaca e contrastano la risposta riflessa.

Utilizzi clinici degli antagonisti alfa-1

Dal punto di vista clinico, gli antagonisti al sono impiegati principalmente in tre ambiti. Nel
trattamento dell'ipertensione arteriosa, la loro azione vasodilatatrice consente una riduzione
efficace della pressione, sebbene raramente vengano utilizzati in monoterapia a causa del rischio di
ipotensione ortostatica. In caso di scompenso cardiaco congestizio, la riduzione del postcarico
permette al cuore di pompare con maggiore efficienza, sebbene la terapia debba essere attentamente
bilanciata a causa delle complesse risposte compensatorie (sistema simpatico e RAA) attivate dalla
patologia. Infine, in presenza di iperplasia prostatica benigna (IPB), il blocco dei recettori al
nella prostata e nel collo vescicale produce un rilassamento delle strutture ostruttive, favorendo
il flusso urinario e riducendo i sintomi legati alla difficoltà di svuotamento vescicale (come il
residuo post-minzionale e la pollachiuria).

Principali farmaci alfa-1 bloccanti

• Prazosina: è il capostipite della classe. Ha una buona
  biodisponibilità orale e un effetto antipertensivo
  efficace. Tuttavia, presenta una emivita breve (circa 3
  ore) e una durata d'azione di 6-8 ore, che richiede
  più somministrazioni al giorno (3-4 volte). Questo
  rappresenta un limite importante alla sua utilizzabilità
  cronica, per le difficoltà di aderenza terapeutica e le
  variazioni pressorie nell'arco della giornata.
• Terazosina e Doxazosina: derivati più recenti, con
  emivita più lunga che permette una
  somministrazione unica giornaliera. Risultano
  meglio tollerati e facilitano la compliance del
  paziente. Sono utilizzati sia nell'ipertensione
  arteriosa che nell'IPB.

PRAZOSINA

MECCANISMO D'AZIONE

• Blocco dei recettori a nelle arteriole e nelle vene > diminuzione della
  resistenza vascolare periferica e del ritorno venoso (modesta tachicardia).

Note di farmaco-cinetica

• Assorbita bene dopo somministrazione orale, biodisponibilità del 50-70%.
• Picco delle concentrazioni plasmatiche 1-3 ore dopo una dose orale.
• Si lega alle proteine plasmatiche, solo il 5% è libero in circolazione.
• Metabolizzata nel fegato.
• Tempo di dimezzamento 3 ore.

Parametro di comparazione
all'interno del gruppo

• Durata d'azione 6-8 ore.

Va sottolineato che i recettori al non sono significativamente espressi a livello della muscolatura
liscia dei vasi muscolari, dove prevalgono invece i recettori §2. Per questo motivo, gli al-
bloccanti non producono vasodilatazione in quel distretto.

ANTAGONISTI BETA-ADRENERGICI (B-BLOCCANTI)

I ß-bloccanti sono una classe di farmaci che inibisce selettivamente o non selettivamente i
recettori ß-adrenergici, impedendo l'attivazione da parte di adrenalina e noradrenalina. I
recettori ß fanno parte del sistema nervoso simpatico
e, una volta attivati, esercitano effetti stimolatori su
vari organi, in particolare a livello cardiaco, vascolare,
bronchiale e metabolico.

Sottotipi recettoriali beta

• ß1: localizzati prevalentemente a livello
  cardiaco e renale. La loro attivazione determina
  un aumento della frequenza cardiaca
  (cronotropismo positivo), della forza di
  contrazione (inotropismo positivo), della
  velocità di conduzione atrioventricolare
  (dromotropismo positivo), nonché della
  secrezione di renina a livello dell'apparato
  iuxtaglomerulare del rene.
• ฿ 2: distribuiti principalmente nella muscolatura
  liscia dei bronchi, nei vasi periferici,
  nell'utero, e in alcuni distretti metabolici
  (fegato, pancreas). La loro attivazione induce
  bronco- e vasodilatazione, rilassamento
  uterino e regolazione glicemica.

Nonselective antagonists

OH
CH3
CH3OCH2CH2-
OCH2-C-CH2NHCH
CH3
METOPROLOL
PROPRANOLOL
HO
OH
CH3
CCH2
OCH2-C-CH2NHCH
HO
OH
CH3
HAN
CH3
OCH2-C-CH2NHC-CH3
H
CH3
NADOLOL
0
CH3OCCH2CH2-
OH
CH3
OH
OCH2-C-CH2NHC-CH3
ESMOLOL
H
CH3
TIMOLOL
CH3CH2CH2CONH
O.
OH
CH
OCH2-C-CH NHCH
CH3
H
PINDOLOL
CONH2
OH
CH2CH2CHNHCH2CH
CH3
OH
LABETALOL
Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition:
www.accessmedicine.com
Copyright @ The McGraw-Hil Companies, Inc. All rights reserved.

ß1-selective antagonists

• ß3: coinvolti nel metabolismo lipidico
  (soprattutto lipolisi), ma con scarsa rilevanza clinica diretta.

I ß-bloccanti possono essere selettivi per i recettori ß1 (detti cardioselettivi), o non selettivi, cioè
attivi anche sui recettori ß2. Va però ricordato che la selettività è dose-dipendente: a dosi più
elevate, anche i ß1-selettivi possono interagire con i ß2, determinando effetti collaterali
potenzialmente rilevanti, in particolare broncospasmo.

Meccanismo d'azione dei beta-bloccanti

Dal punto di vista farmacodinamico, i ß-bloccanti agiscono come antagonisti competitivi dei
recettori ß. Legandosi a questi recettori senza attivarli, impediscono l'azione delle catecolamine
endogene.

Effetti principali dei beta-bloccanti

• Riduzione della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica
• Diminuzione della gittata cardiaca
• Riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore (utile nell'angina)
• Inibizione del rilascio di renina, con conseguente effetto antipertensivo
• Blocco della stimolazione adrenergica centrale e periferica, utile in condizioni come
  ipertiroidismo, tremori, ansia e tachiaritmie

Alcuni ß-bloccanti possiedono anche una attività simpaticomimetica intrinseca (ISA, Intrinsic
Sympathomimetic Activity), ovvero mostrano una debole attività agonista parziale. Questi farmaci
attivano lievemente i recettori ß pur bloccandone l'accesso all'agonista pieno. Ne deriva una
minore incidenza di bradicardia marcata e una maggiore tolleranza allo sforzo, rendendoli utili
in pazienti con rischio di eccessiva depressione della funzione cardiaca.

Struttura chimica di Atenololo e Acebutololo

H
O.
1-
ATENOLOL
-OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
CCH3
OH
ACEBUTOLOL
OH
CH3
OCH2-C-CH2NHCH
CH

Utilizzi clinici dei ß-bloccanti

I ß-bloccanti trovano applicazione in numerose condizioni cliniche, soprattutto in ambito
cardiovascolare, neurologico e endocrinologico.

Principali indicazioni dei beta-bloccanti

• Ipertensione arteriosa: grazie alla riduzione della gittata cardiaca e alla diminuzione
  della secrezione di renina, i ß-bloccanti sono efficaci nel ridurre la pressione arteriosa,
  anche se oggi non rappresentano più la prima scelta in assenza di altre comodità.
• Angina pectoris: riducono il consumo miocardico di ossigeno migliorando il bilancio tra
  domanda e offerta.
• Aritmie cardiache: rallentano la conduzione atrioventricolare, stabilizzano l'attività
  elettrica del cuore e sono efficaci nelle tachiaritmie sopraventricolari, nella fibrillazione
  atriale e nella prevenzione di aritmie post-infartuali.
• Infarto miocardico: l'utilizzo in fase acuta e nel post-infarto ha dimostrato una riduzione
  della mortalità fino al 25%, soprattutto grazie alla prevenzione di aritmie ventricolari
  tardive.
• Scompenso cardiaco cronico (in pazienti stabilizzati): migliorano la sopravvivenza a
  lungo termine, riducendo la progressione della malattia e le ospedalizzazioni, grazie al
  controllo dell'attivazione cronica del sistema simpatico.
• Ipertiroidismo e tireotossicosi: contrastano i sintomi da iperattività adrenergica
  (tachicardia, tremori, ansia), con un effetto anche psicologico ansiolitico indiretto.
• Profilassi dell'emicrania: riducono la frequenza e l'intensità degli attacchi, agendo sul
  tono vascolare cerebrale.
• Glaucoma: utilizzati in formulazione topica (es. timololo) per ridurre la produzione di
  umor acqueo e abbassare la pressione intraoculare.

Effetti collaterali dei beta-bloccanti

Gli effetti indesiderati dei ß-bloccanti dipendono sia dalla loro selettività, sia dalle proprietà
farmacocinetiche (es. lipofilia). I principali includono:

• Bradicardia e ipotensione
• Peggioramento dell'insufficienza cardiaca acuta se somministrati in pazienti non
  stabilizzati
• Broncospasmo (nei ß-bloccanti non selettivi): controindicati in caso di asma o BPCO
• Disturbi del sonno, depressione, insonnia: più comuni nei ß-bloccanti lipofili, capaci di
  attraversare la barriera ematoencefalica
• Ridotta tolleranza allo sforzo, per la limitazione della risposta cronotropa e ionotropa
  durante l'attività fisica
• Ipoglicemia, particolarmente nei pazienti diabetici: può essere mascherata per inibizione
  dei sintomi adrenergici (tachicardia, tremori)