Farmaci ormonali: estrogeni e progestinici, sintesi e impieghi terapeutici

Farmaci Ormonali: Estrogeni e Progestinici

Sintesi e Regolazione Ormonale

Nelle donne in premenopausa l'ovaio è la fonte principale degli estrogeni circolanti e l'estradiolo è il principale prodotto di secrezione. Nelle donne in post menopausa, invece, la fonte principale di estrogeni circolanti è lo stroma del tessuto adiposo, dove l'estrone viene sintetizzato a partire dal deidroepiandrosterone (DHEA) secreto dal surrene.

Il rilascio di estrogeni e progestinici va ad inibire a feedback la liberazione di FSH e LH, diminuendo l'ampiezza dei loro picchi secretivi, determinando a A FASE FOLLICOLARE FASE LUTEINICA B FREQUENZA -- sua volta una diminuzione di Follicolo GnRH 6 ovarico 6 rilascio degli ormoni stessi. Si tratta In maturazione Maturo Corpus luteum Ipotalamo Ovulazione Ipofisi AMPIEZZA di una regolazione molto fine che Progesterone - Estrogeno (+ estrogeno) consente il mantenimento di un fine giorno 9 giorno 17 equilibrio nell'attività biologica degli LH 2 Juli 60 LH / FSH LH 2 4 4] ormoni. Tutto il processo dello 40 12 0 12 22 24 ORE ORE 20 9 17 (mlU/mL) sviluppo del follicolo ovarico è Estrogeni Ovaio Progesterone 0 Utero regolato dalle gonadotropine. 20 Osservando l'immagine a lato si 10 nota un picco dei livelli di LH a metà 0 H Figura 44-3 Correlazioni ormonali n FSH (mlU/mL) A. Valori medi giornalieri di LH, FSH, € 200 in campioni di plasma di donne con nc 100 giorni. Sono inoltre illustrate schemat LH E2. 0 del follicolo ovarico (in alto) e dell'end Un campionamento frequente di plasr (pg/mL) H pulsatile del rilascio delle gonadotrop sono illustrati schematicamente per li 10. riquadro a sinistra) e per quella lutein a destra). Sia la frequenza [numero de l'ampiezza (entità delle variazioni di ril 5 variano durante il ciclo. (Fonte: modifie 0 1971. Copyright @ Elsevier). B. Schem regolatori degli steroidi ovarici sulla fu O Progesterone MESTRUAZIONE Gli estrogeni diminuiscono le quantità Fase proliferativa Fase secretoria (cioè l'ampiezza del picco di gonadotre parte del ciclo e innescano un picco di Il progesterone diminuisce la frequen: dall'ipotalamo e conseguentemente a Endometrio (ng/ml) 2 6 10 14 18 22 24 28 delle gonadotropine plasmatiche. Il pr anche le quantità di LH rilasciato (cioè GIORNO durante la fase luteinica del ciclo. del ciclo ovarico; andando però a vedere ogni punto dei livelli di LH si notano delle oscillazioni che si differenziano fra fase follicolare e fase luteinica anche se i valori medi sono analoghi. Nella fase follicolare abbiamo una frequenza di rilascio molto più elevata, quindi intercorre un intervallo molto più ristretto fra i picchi ma la loro ampiezza è minore, mentre nella fase luteinica la frequenza è ridotta ma l ampiezza è più grande, cioè la quantità rilasciata è maggiore. Questo andamento è frutto della regolazione a feedback. Gli estrogeni controllano a livello ipofisario l'ampiezza dei picchi secretori di gonadotropine, il progesterone diminuisce la frequenza di rilascio di GnRH e, di conseguenza, esercita influenza anche a valle dell'asse, inoltre, aumenta la quantità di LH rilasciato durante la fase luteinica del ciclo. Durante il ciclo ovarico si hanno delle variazioni funzionali dell'endometrio, il quale passa da una fase secretoria ,durante la fase luteinica, determinata dal progesterone, al quale crollo secretivo corrisponde l'ovulazione, ad una fase proliferativa.

Azioni Fisiologiche degli Estrogeni

Fra le funzioni fisiologiche degli estrogeni si riscontrano: azioni durante lo sviluppo; controllo neuroendocrino del ciclo mestruale; effetti sull'apparato riproduttivo (tube di Falloppio, utero, cervice, vagina) ma soprattutto effetti metabolici:

• Effetti positivi sulla massa ossea: regolano direttamente gli osteoblasti e aumentano la sopravvivenza degli osteociti inibendone l'apoptosi, anche se l'effetto principale è 1Farmacologia nº39 del 16.12.2022 (Prof. F.Potì) Sbobinatore: Valeria Secomandi, Tommaso Silvi Controllore: Andrea Scotti la diminuzione del numero e dell'attività degli osteoclasti. Aumentano anche la produzione osteoblastica della citochina osteoprotegerina(OPG), un membro solubile non legato alla membrana della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale. OPG agisce come falso recettore antagonizzando il legame del ligando dell'OPG-L al suo recettore e previene la differenziazione dei precursori degli osteoclasti a osteoclasti maturi.
• Effetto sul profilo lipoproteico e lipidico: aumentando i livelli di trigliceridi e riducono il colesterolo plasmatico. Hanno, inoltre, un effetto positivo sulle HDL, che sono anti- aterogene, promuovendo la rimozione del colesterolo della placca. Riducono le LDL, fattore di rischio primario e anche le Lp(a), lipoproteina molto aterogena. Riducono i livelli di oxLDL, che rappresentano la frazione massivamente accumulate dai macrofagi, poichè perdono la regolazione a feedback che possiedono le LDL non ossidate. In ultima istanza, inducono la produzione di ossido nitrico, implicato in processi flogistici e vasodilatatori.
• Effetti sulla coagulazione: inducono la sintesi di fattori della coagulazione (II VII, IX, X, XII) e inibiscono quella di fattori antagonizzanti quali anticoagulanti (proteina C, S, antitrombina III) e PAI-I (aumento fibrinolisi)

Effetti Metabolici degli Estrogeni

Osso, endotelio vascolare, fegato, sistema nervoso centrale, sistema immunitario, sistema gastrointestinale, cuore. ++ osteoblasti -- osteoclasti I fattori della Coagulazione ++ Osteoprotegerina (OPG) Estrogeni (II VII, IX, X, XII) fattori anticoagulanti (proteina C, S, antitrombina III) PAI-I (aumento fibrinolisi) TTG Colesterolo ^ HDL V LDL e Lp(a) Riduzione oxLDL Aumentata produzione di NO e Induzione di NO-sintasi Effetti vasodilatatori e antiaterogenici PAI-I proteina 1 inibitore dell'attivatore del plasminogeno

Meccanismo d'Azione degli Estrogeni

Agiscono a livello di recettori che sono fattori di trascrizione nucleare, una volta dissociati dalle proteine plasmatiche e attraversata la membrana. I recettori sono ERa e ERB, che si differenziano principalmente per la loro distribuzione a livello tissutale. Il sottotipo a è espresso soprattutto a livello dell'apparato riproduttivo femminile (utero, vagina, ovaio) nella ghiandola mammaria, nell'ipotalamo, nelle cellule A endoteliali e nella muscolatura liscia vascolare. Il sottotipo ß è principalmente espresso in prostata e GGTCAnnnTGACC Agonista E ® T Antagonista ovaio, livelli più bassi nel polmone, nel cervello, nel T tessuto osseo e nei vasi. Quindi, la distribuzione B SAC-1 tissutale dei recettori rende conto delle funzioni descritte SWI/SNF HDAC1 ER GGTCAnnnTGACC JER precedentemente. GGTCAnnnTGACC Come esplicano il loro effetto: i recettori si trovano p300 GTA solitamente in forma monomerica all'interno del nucleo TRAP GGTCAnnnl e il legame con l'ormone induce un cambiamento conformazionale che promuove la dimerizzazione, la Coattivatori: SWI/SNF; SRC-1, p300, TRAP quale induce l'interazione del dimero con gli elementi responsivi degli estrogeni situati nelle regioni promotrici dei geni bersaglio. Questi complessi ZANICHELLI estrogeno-dna reclutano degli elementi co-attivatori, che modificano la cromatina dei siti, 2Farmacologia nº39 del 16.12.2022 (Prof. F.Potì) Sbobinatore: Valeria Secomandi, Tommaso Silvi Controllore: Andrea Scotti che, a sua volta, determina un ulteriore reclutamento di co-attivatori, che continuano il rimodellamento cromatinico fino a determinare la formazione dell'apparato generale di trascrizione (GTA). Antagonisti degli ER (per esempio il Tamoxifene) si legano ai recettori ma inducono il reclutamento di co-repressori, determinando modificazioni cromatiniche differenti.

Farmacologia degli Estrogeni

Ci sono diverse formulazioni di estrogeni: disponibili per via orale, parenterale, transdermica o topica. Sono lipofili, quindi ben assorbiti.

• Esistono cerotti di estradiolo ad assorbimento transdermico (una/due volte a settimana).
• La somministrazione orale è molto frequente: estradiolo, estrogeni coniugati, esteri dell'estrone, etinilestradiolo (con progestinici), il quale è stato sviluppato proprio perché ha delle caratteristiche farmacocinetiche molto più favorevoli. L'estradiolo infatti possiede un elevato effetto di primo passaggio epatico, la sostituzione in C17 (etinilestradiolo) con un gruppo etinilico impedisce il primo passaggio epatico e lo rende più potente degli estrogeni coniugati. Si ritrovano spesso associazioni con progestinici.
• Per via intramuscolare, su base acquosa o oleosa, si ritrovano esteri dell'estradiolo: estradiolo valerato o estradiolo cipionato (profarmaci, azione più duratura rispetto agli estrogeni naturali, sono a rilascio graduale e potenza superiore). Queste formulazioni permettono somministrazioni poco frequenti, fino a una volta al mese.
• Anello vaginale: durata 3 mesi a lento rilascio di estradiolo (la prof. specifica che ci sono diverse formulazioni con rilascio anche più rapido).

Sia l'estradiolo che l'estrone sono metabolizzati da CYTP450 e l'utilizzo dell'etilinestradiolo ha permesso di ridurre questo effetto di primo passaggio a carico degli enzimi microsomiali epatici. A causa del loro metabolismo vanno considerate le interazioni farmacologiche che possono comportare alterazioni delle concentrazioni plasmatiche, così come le sostanze esogene, come il fumo di sigaretta, che contiene benzoapirene, possono alternarne il metabolismo. L'estradiolo presenta una rapida biotrasformazione epatica dopo somministrazione per os (bassa biodisponibilità), con emivita di minuti. Esso viene convertito in estrone ad opera della 17ß-idrossisteroidodeidrogenasi per poi essere convertito a estriolo, il principale metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche un circolo enteroepatico mediante coniugazione con solfato ed acido glucuronico nel fegato, secrezione biliare dei coniugati nell'intestino, idrolisi intestinale (enzimi batterici), seguita da riassorbimento. L'etinilestradiolo viene eliminato molto più lentamente dell'estradiolo (t1/2 più lunga, circa 13-27ore) quindi permette somministrazioni meno frequenti Hanno un forte legame alle proteine plasmatiche in particolare all'SHBG: globulina legante gli ormoni sessuali o all'albumina.

Nella pagina seguente è riportata una tabella con i principali estrogeni ad uso terapeutico, in particolare il mestranolo, estrogeno semisintetico, è componente di alcuni contraccettivi orali ed è il premetiletere del metinilestradiolo. In vivo va incontro a rapida demetilazione a livello epatico. 3