I tumori: crescita, neoangiogenesi e strategie terapeutiche in oncologia

I TUMORI

Il tumore è un processo in cui le cellule hanno una crescita e una vita incontrollata. Normalmente c'è un equilibrio tra nascita, morte e sviluppo cellulare e quando questo equilibrio viene alterato si hanno forme neoplastiche.

Caratteristiche della crescita neoplastica

• sviluppo incontrollato;
• individuazione del tumore quando raggiunge il peso di circa 1g. Il numero di cellule che ci sono in 1 grammo di tessuto neoplastico è circa di 10^9 cellule. Il limite di risoluzione della diagnostica per immagini è poco al di sotto del centimetro, quindi lesioni neoplastiche che stanno al di sotto sono difficili da individuare. Il centimetro è un punto di riferimento ed è ciò che differenzia una diagnosi precoce da una diagnosi tardiva;
• ha bisogno di una struttura nella quale attecchire e crescere. Il tumore si nutre tramite i nutrienti portati dai vasi sanguigni;
• il doubling time, ovvero il tempo in cui le cellule tumorali raddoppiano di numero.

Crescita tumorale e neovascolarizzazione

La crescita tumorale associata alla formazione di nuovi vasi sanguigni è detta neoangiogenesi. Nell'adulto la neoangiogenesi esiste solo associata al ciclo mestruale e nella riparazione delle ferite. Non esiste in nessun altro caso.

Nella struttura tessutale normale sono presenti fibroblasti, cellule immunitarie ed altre sostanze (un particolare microambiente cellulare) che vengono completamente eliminati durante la crescita tumorale per lasciar spazio allo sviluppo del tumore stesso.

Come cresce un tumore? I vasi vengono creati nella parte più periferica, mentre alcune cellule al centro del tumore vanno in necrosi. C'è sempre una quota di cellule che vanno in necrosi nella massa neoplastica.

1Il professore mostra due immagini di TAC di due tumori polmonari sx. Le tac "sezionano" il pz in sezioni assiali e mostrano se sono presenti differenti densità nel corpo, interpretate con colori di grigio di intensità differente. Il professore sottolinea la necrosi nella parte centrale della massa neoplastica. Queste immagini mostrano i polmoni dal basso verso l'alto.

Parametri della crescita tumorale

Non tutte le cellule si moltiplicano all'interno del tumore e la porzione della popolazione cellulare in attività proliferativa è detta frazione di crescita ed è circa il 40%

Quanto tempo impiega un tumore per i cicli di mitosi? Conoscere le fasi della mitosi è importante per colpire il tumore nel punto e momento giusti, con il trattamento più specifico. Più la cellula duplica, più probabilmente il danno sarà peggiore. La durata del ciclo mitotico neoplastico varia a seconda del tipo di lesione che si va ad analizzare: ad esempio, il linfoma, che è un tumore del sangue, ha una crescita molto veloce a differenza del tumore alla prostata, che è un tumore solido. Il 90% delle cellule va comunque incontro a morte.

La perdita cellulare è il numero di cellule che perdiamo nella crescita neoplastica perché è una crescita inefficace (è una crescita veloce e la possibilità di errore è alta).

Cos'è il doubling time? È il tempo in cui il volume del tumore raddoppia ed è variabile da tipo a tipo. Quindi, se ad esempio il tempo di raddoppio è di 10/15 giorni, significa che in questi giorni il volume è raddoppiato.

Il grafico a lato è molto importante: in ascissa si ha il tempo mentre in ordinata si ha l'evoluzione del tumore.

Prevenzione primaria

Si parla di prevenzione primaria quando si tenta di modificare l'evoluzione della malattia, quando evitiamo che la malattia si formi. Ad esempio vaccinandomi per HPV, in particolare il numero 16 (che è il principale responsabile della maggior parte dei tumori della cervice uterina) probabilmente elimino la possibilità di crescita neoplastica per questo tipo di tumore. La vaccinazione per l'epatite B diminuisce la possibilità di sviluppare un epatocarcinoma post contagio. In tal modo stiamo facendo prevenzione primaria.

2Borderline tra prevenzione primaria e secondaria ci sono ad esempio il Pap test ed il test per il sangue occulto (sono esami con cui si copre una grande fetta di popolazione e sono ad alta resa). In quest'ultimo si va a ricercare il sangue nelle feci, di cui bisogna eventualmente capirne la provenienza (emorroidale, da poliposi etc e questo ultimo tipo di formazione può dar origine ad un tumore nel colon).

La genesi del 90% dei tumori del colon-retto avviene attraverso un processo che parte da un polipo ed arriva al cancro metastatico; quindi, se vedo un sanguinamento dovuto ad un polipo e lo rimuovo, evito probabilmente di arrivare al cancro.

Se ci sono delle zone infettate da HPV si va a resecare quella zona diminuendo la probabilità di tumore della cervice uterina.

Se si ha un tumore con dimensioni contenute, probabilmente la prognosi sarà migliore, ma non vado a tirar via la causa, il tumore è già presente e deve esser tolto il prima possibile per migliorare la prognosi.

La mammografia è un altro esempio di prevenzione secondaria.

Nel grafico la linea parallela all'ascissa è il "limite di visualizzazione degli esami clinici" (al di sotto, trovo difficilmente tracce di tumore nonostante la ricerca con esami clicini).

Trattamento del tumore

Il tumore può esser trattato tramite chirurgia, radioterapia e chemioterapia: queste sono le tre strategie attualmente in uso. Con queste armi cerco di abbattere la letalità del tumore fino a portarlo sotto soglia.

Il paziente non si definisce mai "guarito" ma "lungo sopravvivente". Si devono chiedere gli esami di controllo a distanza di un anno, poi due (gli esami di follow up). Probabilisticamente una recidiva è maggiore durante i primi anni, più passa il tempo più la probabilità di riacutizzazione diminuisce.

Nel riquadro giallo del grafico si "perde il controllo della malattia", perché si è sotto la linea e sotto di essa non si riesce a controllarla (nel senso che è difficile da rilevare e da tenere monitorata).

La ripresa della malattia è difficile da gestire, perché i farmaci e le terapie utilizzate hanno creato delle pressioni selettive all'interno del tumore tali da renderlo più aggressivo. La fase precoce è la fase più delicata ed è la fase diagnostica.

3Quando si parla di approccio multidisciplinare alla malattia significa andare a programmare la cosa migliore (più specifica) per il paziente.

Un esame che può essere utilissimo è la ricerca del DNA circolante perché da una soglia molto più bassa di quella diagnostica, è un esame molto più sensibile. Le cellule tumorali morendo rilasciano questo DNA in circolo (detto ctDNA) e sul quale posso essere effettuati vari esami (citologici, genetici, biochimici etc).

Fino a pochi anni fa, l'oncologia seguiva dei protocolli molto rigidi e precisi, mentre ora abbiamo la possibilità di utilizzare dei farmaci specifici utilizzando l'anamnesi genica. Abbiamo circa 250 geni che si possono studiare, ma nella pratica clinica ne abbiamo circa 8-9 di cui si hanno i farmaci che possiamo utilizzare.

Un concetto dell'oncologia moderna è l'mrd (malattia minima residua), che ci dice com'è stata curata la malattia, se il tumore è scomparso. Ma bisogna chiedersi: è scomparso solo perché è andato sotto la detenzione clinica radiologica o è scomparso anche dal punto di vista del DNA circolante? Le due cose non sono uguali. È totalmente diverso vedere un DNA circolante negativizzarsi o un DNA circolante non negativo malgrado abbiamo avuto la risposta del tumore alla terapia.

Dopo la chirurgia si devono fare trattamenti adiuvanti (ai pazienti senza evidenza di malattia) che servono per evitare una recidiva o per ucciderne una piccola quantità di cellule.

Spesso purtroppo si fanno tantissimi esami non mirati (dove comunque qualcosa lo si trova) ma devono essere fatti fare con giudizio. Le cose devono esser fatte con una logica, cioè si chiede un esame solo se il sintomo lo richiede, non lo si fa tanto per fare e vedere cosa succede.

Dal grafico: il CEA è un marcatore che si utilizza per il tumore del colon retto, poi c'è il ctDNA che è il DNA circolante e il recist, invece, serve per dire che il tumore risponde secondo determinate caratteristiche ed è un insieme di esami radiologici. Tecnicamente sarebbe l'ideale avere zero cellule neoplastiche, ma ciò non è possibile perché la curva 4di crescita è esponenziale, mentre la curva di decrescita non arriverà mai a zero. E' normale non arrivare a zero, però dalla nostra parte abbiamo il sistema immunitario, il quale se le cellule tumorali sono poche riesce a controllarle.

In condizioni normali la curva (del grafico a pagina precedente) ricresce dopo essere stato nell'area gialla, ovvero la zona di cui "non si sa nulla" dal punto di vista clinico.

La lotta contro il tumore

Il professore fa un'introduzione all'argomento paragonando la lotta contro il tumore con una partita a scacchi: "Quando parlo di me, mi piace vedere il tumore, il paziente e il medico come dei giocatori di una partita a scacchi. È una gara. Non è una corsa, non è una corsa di ostacoli, non è una gara atletica, non è una gara di fondo. È una partita a scacchi.

La persona più intelligente è il tumore. Le mosse che il tumore fa sono molto razionali. Questo è perchè ci conosce bene, conosce le nostre abitudini, conosce il nostro sistema immunitario. Ma ha anche un vantaggio selettivo di non poco conto.

Siccome è veloce a replicarsi e fa errori, quegli errori che non gli consentono di vivere li elimina, facendo morire le cellule dannose. Invece, le cellule che gli danno un vantaggio competitivo, sotto pressione soprattutto, quelle cellule invece le cura.

Se, durante la crescita, viene fuori una variante genica che ha un vantaggio di sopravvivenza, ad esempio, sotto un determinato farmaco, la partita allora è avvincete. Se la cellula si sviluppa in quel contesto, il tumore prende quel vantaggio e lo sviluppa. Quindi l'avversario non è solo opportunamente intelligente, è molto intelligente"

Il tumore è la perfezione biologica, infatti, egli nasce da un semplice errore genico, si forma una massa, e questa vive all'interno dell'organismo bypassando il sistema immunitario.

Il professore domanda in quale altro meccanismo è presente questo comportamento biologico di elusione del sistema immunitario: la risposta è la gravidanza. Il feto ha il 50% del patrimonio genico completamente differente dalla madre, eppure si sviluppa all'interno dell'organismo materno. Siccome questo sistema si trova in una condizione di non normalità, per governare il sistema immunitario dovremo utilizzare una cosa che si chiama "barra ps". La barra ps è fondamentale, perché tecnicamente ci dà un'indicazione di quello che succede in tempo reale.

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