Farmacologia dei glucocorticoidi, antimuscarinici e agonisti beta-2 adrenergici

RUOLI DEI GLUCOCORTICOIDI

Il recettore dei glucocorticoidi è il recettore GR, un recettore intracellulare, situato a livello del citosol, che legandosi ai glucocorticoidi, va nel nucleo, dove attraverso l'alterazione della trascrizione genica, va ad alterare una serie di processi che, per esempio fanno riferimento all'attività di attori chiave della risposta infiammatoria:

• Inibizione della trascrizione delle NF-KB;
• Aumentata trascrizione dell'inibitore dell'NF-Kb,

Impediscono l'attivazione di tutta una serie di risposte del sistema immunitario che concernono la risposta infiammatoria, quindi la produzione di citochine pro-infiammatorie poiché tutto parte dall'NF-KB.

Pag. 1 a 19Repressione mediata da GRE negativi Citochine Batteri Virus Radicali liberi Radiazione UV CRH POMC Osteocalcina Cheratina Citochine Chemochine Molecole di adesione Collagenasi Metalloproteinasi chinasi AP/1 GRa NF-KB Jon AMAPK fosfatasi-1 N-terminal chinasi Annessina-1 : GILZE Citochine Chemochine Molecole di adesione MAPKS+ Fosfolipidi Citochine Ormoni Mitogeni LPS Antigeni -PLAY COX-2 Acido arachidonico 5-10 Prostaglandine Leucotrieni Infiammazione

Inoltre, promuovono l'induzione di una proteina importante che si chiama Annessina A1, in grado di bloccare direttamente l'enzima che mobilizza l'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana, questa è importante per l'infiammazione perché l'acido arachidonico dà luogo alla formazione di prostaglandine e leucotrieni, che sono i principali mediatori dell'infiammazione.

I glucocorticoidi vanno a ridurre a monte l'attivazione della risposta infiammatoria, agendo:

1. sia con meccanismi che concernono l'NF-KB, inibendolo;
2. sia attraverso la riduzione della mobilitazione dell'acido arachidonico, e quindi non avremo l'attivazione nè della via delle ciclossigenasi nè della via delle lipossigenasi.

Questa è una differenza importante rispetto ai FANS, perché questi inibiscono solamente la via della ciclossigenasi, mentre la via della lipossigenasi rimane attiva.

Vengono utilizzati anche nei confronti delle reazioni allergiche, dell'asma bronchiale, e nella risposta agli allergeni.

Stimoliipro-infiammatorii GC Fosfolipasi A2 (PLA2) Annessina | lipoossigenasi ACIDO ARACHIDONICO LEUCOTRIENI PROSTAGLANDINE Reazione allergica (asma bronchiale, shock) Infiammazione Dolore Febbre 59

CLASSIFICAZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

Pag. 2 a 19 Citochine Fattori di crescita Batteri Virus Radiazione UV KB COX-2Per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche abbiamo la loro suddivisione per emivita in:

• breve durata d'azione: il Cortisolo (il cortisone) che arriva fino a 12 ore;
• a intermedia durata d'azione Prednisone, Prednisolone molto impiegati, arrivano fino alle 36 ore;
• a lunga durata d'azione per Desametasone e Betametasone.

Distinguiamo i glucocorticoidi non solo per emivita, ma pure per potenza, spostandoci da una dose equivalente, quindi in grado di dare l'attività farmacologica di 20 mg per quanto riguarda l'idrocortisone, scendendo invece a 0,6 mg per quanto riguarda i derivati più potenti, che hanno una differenza anche in attività, cioè glucocorticoide e mineralcorticoide.

Synthetic Glucocorticoids Equivalent Dose (mg) Anti-Inflammatory Activity (Related to Hydrocortisone) Mineralocorticoid Activity (Related to Hydrocortisone) Biological Half-Life (hours) Hydrocortisone Cortisone Acetate 20 25 1 0.8 1 0.8 8-12 8-12 Deflazacort 4 0.3 12-36 Prednisolone 5 0.3 12-36 Triamcinolone 4 5 0 12-36 Methylprednisolone 4 5 0.5 12-36 Paramethasone- 0.75 30 0 36-72 Dexamethasone Betamethasone 0.6 25 o 36-72 Fludrocortisone Not for anti-inflammatory use 10 250 18-36

INDICAZIONI D'USO

Sono indicati per sostituire la deficitaria produzione di glucocorticoidi endogeni, quindi in una serie di patologie del surrene ma anche per patologie non endocrine, ovvero le malattie infiammatorie poiché vanno a ridurre l'attività del sistema immunitario che spesso è aumentata.

Con i glucocorticoidi la terapia è palliativa, controlliamo l'iper-reattività, lo stato infiammatorio, ma non sappiamo veramente ridurre ciò che porta a patologie infiammatorie, reumatologiche, pneumologiche, nefrologiche, di tutti i sistemi.

È chiaro che sono indicati in moltissime condizioni di infiammazione cronica o idiopatica, in cui non sappiamo perché l'infiammazione si manifesta però con i glucocorticoidi sicuramente la spegniamo.

Quindi è importante avere il loro impiego nelle fasi acute di recrudescenza, di perdita della funzione, di alterazione di organi e apparati che concernono:

1. le malattie reumatologiche:

• artriti;
• osteoartriti;
• vasculiti;
• lupus eritematoso sistemico;

1. le malattie pneumologiche:

• asma bronchiale;
• BPCO;

1. Malattie Nefrologiche:

• tutta una serie di sindrome nefrosiche;

Pag. 3 a 19 1 Prednisone 5 10 0

• glomerulonefriti, che possono essere controllate in fase acuta dalla somministrazione di glucocorticoidi.

INDICAZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI

> Patologie non endocrine:

• Reumatologiche (Lupus e: sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, vasculiti, cardite reumatica)
• Pneumologiche: Asma bronchiale e broncopatie cronico ostruttive (BPCO)
• Nefrologiche (Sindrome nefrotica, glomerulonefriti)
• Infettivologiche (setticemie, polmonite da Pneumocystiscarinii, meningite da H. influenzaetipo B) in associazione ad Ab
• Dermatologiche: Dermatosi su base autoimmune o allergica
• Malattie oculari (iriti, uveiti)
• Ematologiche: leucemie, anemie e trombocitopenie autoimmuni

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Inoltre, poi abbiamo indicazioni anche dermatologiche, malattie oculari, ematologiche, malattie gastrointestinali, epatiche, in associazione ad antiemetici, nell'edema cerebrale per ridurlo, in ostetricia.

Anche nelle malattie infettivologiche, ma in associazione a un antibiotico.

DOMANDA PROFESSORESSA: Perché si usa anche l'antibiotico?

RISPOSTA: ad esempio nelle polmoniti importanti o nelle setticemie andiamo a ridurre la componente infiammatoria mediante i glucocorticoidi ,la quale riduce la qualità della vita o mette a rischio la sopravvivenza dei pazienti; ma contemporaneamente dobbiamo agire sul patogeno e quindi la somministrazione dell'antibiotico deve essere sempre compresa.

L'impiego è palliativo, non possiamo pensare che col glucocorticoide spegniamo quello che c'è alla base dell'iper-reattività di un paziente però riusciamo a controllarne il sintomo. Quindi se un paziente con l'asma bronchiale non riesce a respirare, e si ritrova in una condizione di infiammazione cronica noi riusciamo a tenere sotto controllo, e a migliorare la funzione, (in questo caso respiratoria) e cercare di allungare il tempo libero da un evento acuto.

EFFETTI INDESIDERATI IN RELAZIONE ALL'USO DEI GLUCOCORTICOIDI

La loro valutazione, però, nell'impiego cronico, è da farsi veramente molto attentamente, perché l'impiego cronico dei glucocorticoidi ha a che fare con effetti che derivano dal loro ruolo fisiologico nel nostro organismo e che però nel lungo termine diventano effetti collaterali indesiderati.

Pag. 4 a 19Impiego palliativo Attenta valutazione R/B: Dose più bassa possibile, rivalutata frequentemente Impiego acuto ad alte dosi: anche salvavita Tabella 47.6. Indicazioni per la somm nistrazione parenterale glucocorticoidi ad alte do- (> 200 mg/die di prednisolone per brevi periodi. 1. Insufficienza surrenalica acuta 2. Trattamento acuto dei trapianti d'organo 3. Shock anafilattico, settico 4. Edema cerebrale 5. Traumi spinali 6. Come antiemetici in chemioterapia antiblastica Impiego ripetuto e cronico: composti a durata d'az intermedia al mattino Prednisolone: Deflazacort: durata d'az più breve Induzione - consolidamento - mantenimento a giorni alterni 72

DOMANDA PROFESSORESSA: Oltre ad agire sul sistema immunitario cosa fanno i glucocorticoidi?

RISPOSTA: Bloccano l'azione delle COX a livello dell'intestino, quindi a catena inibiscono tutte quelle funzioni dei prostanoidi.Purtroppo come già visto per i FANS avendo una riduzione della produzione di prostaglandine viene meno la gastroprotezione, inoltre sempre a livello dell'apparato gastro-intestinale possono causare ulcere peptiche e pancreatite acuta.

Hanno un ruolo importante nella risposta allo stress, ed inoltre, altri effetti dei glucocorticoidi sono: iperglicemiazanti, ipertensivanti, effetti che possono essere a cascata sul metabolismo glucidico, lipidico, protidico e idrosalino.

Gli effetti sono dose e tempo dipendenti, quindi virtualmente una somministrazione acuta di un glucocorticoide anche potente, risolve la risposta infiammatoria acuta aberrante e potrebbe non avere nessun tipo di effetto collaterale. Il problema nasce quando la somministrazione è cronica e perciò per effetti subacuti, quindi settimane o tardivi mesi/anni.

Purtroppo, in determinate condizioni il glucocorticoide viene assunto lungo termine, il quale non è indicato, ma certe volte è l'unico mezzo che si ha per controllare una condizione infiammatoria cronica che altrimenti non è responsiva in altri contesti.

Per una somministrazione cronica di glucocorticoidi che dura settimane, potremmo vedere frequentemente condizioni che riguardano le alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e protidico, con alterazioni della ridistribuzione dell'adipe, piuttosto che una condizione di iperglicemia per cui, intolleranza al glucosio.

Pag. 5 a 19FREQUENZA DEGLI EFFETTI INDESIDERATI IN RELAZIONE ALL'USO DEI CORTISONICI

>EFFETTI SUB-ACUTI (settimane)

«FREQUENTI: aumento di peso, alterazioni dell'umore, intolleranza al glucosio, soppressione surrenalica transitoria v SPORADICI: reazioni anafilattico, ipertrigliceridemia, ulcera peptica, pancreatite acuta: > EFFETTI TARDIVI (mesi, anni) V FREQUENTI: obesità del tronco, fragilità cutanea, miopatie, osteoporosi, arresto della: crescita, soppressione surrenalica VSPORADICI: necrosi asettica dell'osso, cataratta, glaucoma, ipertensione, infezioni opportunistiche

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Inoltre i glucocorticoidi esogeni hanno effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene di feedback negativo in tutti i punti del controllo di questo asse, perché il prodotto finale, che nella fisiologia è il cortisolo, va a impedire il rilascio di ACTH, va a inibire il rilascio di CRH, quindi sia a livello ipofisario che a livello ipotalamico.

Per cui quando noi dall'esterno somministriamo il Desametasone, il Betametasone succede che la produzione endogena di cortisolo si riduce, e quando andiamo avanti nel tempo con somministrazioni sub-croniche o croniche, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene è molto sotto regolato.

Questo significa che quando interrompiamo la terapia dobbiamo cercare gradualmente di far riprendere la funzione all'asse ipotalamo-ipofisi-surrene perché altrimenti rischiamo insufficienza surrenalica acuta, che può essere abbastanza pericolosa.

Tra gli effetti tardivi frequenti più importanti dati dalla durata della terapia per mesi o anni abbiamo:

• alterazioni cutanee, perché i glucocorticoidi impediscono la sintesi del collagene e l'attività dei fibroblasti, e perciò si hanno queste fragilità cutanee;
• immobilizzazione di proteine e di aminoacidi, dal muscolo con miopatia steroidea,
• perdita di forza e funzione muscolare;
• osteoporosi, data dall'alterazione del metabolismo del calcio, sia dell'assorbimento che del riassorbimento renale, con recupero di calcio dall'osso per riportare la calcemia ai valori normali;
• nei bambini assistiamo a una riduzione del rilascio di GH, e perciò la somministrazione in fase di accrescimento, potrebbe significare bassa statura. Nei bambini questo è un problema, soprattutto perché patologie infiammatorie croniche pediatriche, per esempio l'asma bronchiale, spesso vedono la somministrazione di glucocorticoidi.

Tra gli effetti tardivi sporadici troviamo:

• Necrosi settica dell'osso;
• cataratta in pazienti giovani (trent'anni) che manifestano un'alterazione della lente;
• ipertensione;
• infezioni opportunistiche proprio perché spegniamo l'attività del sistema immunitario;

Effetti collaterali:

-squilibrio elettrolitico: perché i glucocorticoidi possono portare ad alterazione del metabolismo idrosalino. Con i glucocorticoidi possiamo avere un effetto mineralcorticoide, uguale all'effetto dell'aldosterone, in quanto si ha una struttura molecolare simile. I glucocorticoidi sono ormoni surrenalici che, a seconda della

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