Carbapenemi: tienamicina e imipenem/cilastatina in Chimica

Generalità sui Carbapenemi

Questa classe di antibiotici ß-lattamici raccoglie le molecole in cui il ciclo azetidinonico è fuso a una 42 pirrolina. Sono senza dubbio i ß-lattami più versatili nel trattamento di infezioni prodotte da superbugs.

4 6 5 7 N O 1 2 7-Oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene H Tienamicina O H H = S H NH2 N O COOH

Rispetto ai penami, struttura base delle penicilline, si osserva: - la sostituzione dell'atomo di zolfo con un metilene (CH2); - la presenza di un doppio legame nel ciclo pentagonale in posizione equivalente a quella delle cefalosporine.

Il termine più rappresentativo, la tienamicina, venne isolata nel 1976 alla Merck da un ceppo di Streptomices cattleya e catturò l'attenzione per la sua spiccata attività anti-batterica ad ampio spettro resistenti a penicilline e cefalosporine. Tuttavia ben presto appariva che la tienamicina, sia in soluzione che allo stato solido, era chimicamente instabile.

3Dopo svariati tentativi, W.J. Leanza e coll. alla Merck hanno trasformato la funzione amminica primaria presente sulla catena laterale cisteaminica in derivato N- formidoile ottenendo l'imipenem che possiede la stabilità chimica necessaria e che presenta in vitro un' attività antimicrobica superiore a quella mostrata dalla tienamicina.

OH H H I COOH H N NH N H O N COOH O COOH H S NH2 Gram-negative Gram-positive Outer Membrane + Periplasmic Space > Plasma Membrane Protein Teichoic/Teichuronic Acids Lipopolysaccharide Porin Peptidogly STuttavia, gli studi in vivo hanno mostrato un metabolismo eccessivo a livello renale nell'uomo con coinvolgimento di un enzima localizzato nell'epitelio renale, la deidropeptidasi-I (DHP-I). Paradossalmente, l'imipenem, resiste bene all'azione delle ß-lattamasi di origine batterica ma si dimostra fragile di fronte a questi enzimi renali.

Un inibitore specifico, reversibile, della DHP-I, la cilastatina, è stato messo a punto e, finalmente, l'imipenem poteva essere formulato come associazione fissa 1:1 fra l'antibiotico e l'inibitore della DHP-I e commercializzato nel 1985 dalla Merck Sharp & Dohme col nome di Tienam® (500mg + 500mg flaconcino monodose liofilizzato per e.v.).

Imipenem/cilastatina fu il solo carbapeneme sul mercato per 8 anni, fino all' introduzione nel 1993 di panipenem/betamipron.

OH O COOH S N -N H O O N HO NHTuttavia, la tienamicina era estremamente difficile da isolare e purificare dal complesso miscuglio di fermentazione portando Thomas Salzmann e coll. alla Merck a intraprendere lo sviluppo di una pratica sintesi totale di questa nuova classe di importanti ß-lattami.

COOH 7 tappe I = Li- TMS S S HO- NH2 50% globale, scala molare N S N O SiMe2tBu Acido L-aspartico OH O 2. N COOPNB EN N N2 3. K-Selectride O H 5 tappe KI OH TMS S S N O SiMe2tBu OH H H HS\NHCOOPNB H N D(OPh)2 H2, 10% Pd/C N O COOPNB COOH Tienamicina 19 tappe sintetiche da acido L-aspartico S TMS S = O O SiMe2tBu 1. LDA O 1. Rh2(OAC)4 C6H6, 80℃. 2. PO3Ph2Cl i-Pr2NEt 4-DMAP OH S NH2

Spettro d'azione dei Carbapenemi

OI carbapenemi hanno un largo spettro di azione che include molti batteri G+ e G- e anaerobi. I carbapenemi non sono attivi contro lo Stafilococcus aureus meticillino- resistente e Enterococcus faecium. Imipenem e meropenem hanno buona attività contro Pseudomonas aeruginosa.

Batteri Gram Positivi

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus viridans
• Streptococcus pneumoniae
• Enterococcus sp
• Peptostreptococcus sp
• Bacillus anthracis
• Bacilluscereus
• Corynebacterium diphteriae
• Erysipelothrix rhuslopathlae
• Listeria monocytogenes
• Nocardia sp.
• Actinomyces israelli
• Clostridium perfringens
• Clostridium botulinum
• Propionibacterium acnes
• Peptococcus niger
• Streptococcus agalactiae

Batteri Gram Negativi

• Moraxella catarrhalis
• Neisseria meningitidis
• Neisseria gonorrhoeae
• Veillonella parvula anaérobie bacilles
• Escherichia coli
• Salmonella sp
• Shigella
• Citrobacter sp
• Klebsiella sp
• Enterobacter sp
• Serratia sp
• Proteus mirabilis
• Providencia
• Aeromonas sp
• Vibrio sp
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinobacter sp
• Moraxella sp
• Brucella sp
• Pasteurella sp
• Haemophilus influenzae
• Fusobacterium
• Bacteroides sp
• Bordetella pertussis
• Yersinia sp

Altri Batteri

• Mycoplasma sp
• Chlamydia sp
• Rickettsia sp
• Legionella pneumophila
• Campylobacter sp
• Helicobacter pylori
• Mycobacterium tuberculosis
• Mycobacterium leprae
• spirochetes: Treponema Borrelia Leptospira

Imipenem/Cilastatina

OH H H I COOH S H N V NH N O N COOH H O H S COOH NH2

Il nucleo carbapenemico, senza dubbio responsabile dello spettro antibatterico allargato, porta, oltre al carbossile in C2, dei sostituenti la cui natura e configurazione possono spiegare il profilo di attività:

• natura del sostituente in C6: un idrossietile con carbonio chirale di configurazione R, diverso dagli acilammino di penicilline e cefalosporine;
• configurazione S del C6: inversa rispetto a quella di penicilline e cefalosporine; questo determinerebbe la resistenza alle ß-lattamasi;
• natura della catena laterale fissata al C3: amino-etiltiolica (cisteaminica) responsabile dell'attività su Pseudomonas aeruginosa; il gruppo N-formidoilico o iminometinico ne consente la stabilità chimica.

Indicazioni e Dosi di Imipenem/Cilastatina

Infezioni da batteri G+ e G- aerobi e anaerobi (non indicata per le infezioni del SNC)/Setticemie acquisite in ospedale.

• Per ev/adulti: Adulti: 500mg ogni 6h, alternativamente 1g ogni 8 ore.

Infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa. Trattamento empirico delle infezioni nei pazienti neutropenici con febbre. Infezioni pericolose per la vita (farmaco salvavita).

• Per ev/ Adulti: 1g ogni 6 ore.

Forme Farmaceutiche di Imipenem/Cilastatina

Polvere per soluzione:500mg di imipenem monoidrato + 500mg di cilastatina sodica.

Tollerabilità di Imipenem/Cilastatina

Effetti collaterali sono: Comuni o molto comuni: diarrea, nausea, vomito, tromboflebitisco comuni: modificazioni della crasi ematica, confusione, vertigini, sonnolenza, allucinazioni, ipotensione, disturbi psichiatrici, trombocitopenia; rari o molto rari: reazione anafilattico, agranulocitosi, coliti emorragica, cianosi, cianosi, dispnea, disordini epatici, aggravamento di pazienti con miastenia gravis, palpitazioni, disordini renali, reazioni cutanee gravi della pelle, decolorazione delle urine,

Imipenem con Cilastatina e Relebactam

IMIPENEM A broad-coverage carbapenem Cilastatin RELEBACTAM Renal dehydropeptidase inhibitor A novel beta-lactamase inhibitor that helps restore the activity of imipenem FDA APPROVED Indicazioni e dosi Infezioni da batteri G- aerobici (in pazienti con opzioni di trattamento limitate) Per e.v .. Adulti: 500mg/500mg/250mg ogni 6 ore. RECARBRIO limipinem cketitin and MERCK NH 0 N-O -CH OH Imipenem Cilastatin Relebactam

Indicazioni e Dosi di Imipenem/Cilastatina/Relebactam

Infezioni del tratto urinario complicate (anche pielonefritisnfezioni intra- addominali complicate.

• Per infusione endovenosa (i.e.). Adulti: 2g ogni 8h per 5-10gg, max 14 giorni.

Polmonite nosocomiale. Polmonite da ventilazione assistita.

• Per i.e .. Adulti: 2g ogni 8 ore per 7-14 giorni.

Infezioni da batteri G- aerobi in pazienti con limitate opzioni terapeutiche.

• Per i.e .. Adulti: 2g ogni 8h per il tempo necessario.

Forme Farmaceutiche di Imipenem/Cilastatina/Relebactam

Polvere per soluzione per infusione endovenosa.

4-6-Metil-carbapenemi

La tienamicina, carbapeneme di origine naturale, non presenta sostituenti sul C4. Pur possedendo un' eccellente attività, questo antibiotico è sensibile alla degradazione operata dalla deidropeptidasi-I renali.

David Shih alla Merck comprese che la semplice introduzione di un ß-metile sul C4 insieme a un'appropriata farmacomodulazione del pendaglio cisteaminico sul C3 portava alla sintesi nel 1996 del meropenem e nel 2001 dell'ertapenem.

Gli studi SAR hanno suggerito che l'introduzione del metile sulla posizione C4-B del nucleo carbapenemico determina una diminuita suscettibilità verso la DHP-I senza compromettere l'attività antibatterica; gruppi alchilici di maggiori dimensioni conferiscono ancora DHP-resistenza ma a discapito della potenza antibatterica.

OH I H 4 S N. 2 O 1 O HO O N H N Meropenem OH H S N O O HO O N H COONa N ErtapenemIl C4-B-metil sostituente è stato introdotto alchilando un intermedio della sintesi della tienamicina. L'esame in vitro e in vivo dei 4-3-metilcarbapenemi metteva in evidenza la loro insensibilità verso le deidropeptidasi-I e un largo spettro di azione.

Questa innovativa modificazione veniva utilizzata dai chimici della Sumitomo Pharmaceuticals portandoli alla scoperta del meropenem, il primo 4-ß- metilcarbapeneme a ricevere l'autorizzazione clinica (1997).

OTBS OTBS OTBS O 1. LDA 2. CH3I O 4Tappe O = O NH NH N N2 O H Rh(II)Ocatanoato CH2Cl2, 23℃ OH H H N S H NH ·N O COOH Un carbapenemi di sintesi totale C4-B-metile 3 Tappe O N O COOPNB O COOPNB O O OH

Meropenem

Indicazioni e Dosi di Meropenem

Infezioni da batteri aerobi e anaerobi G+ e G -. Setticemia acquisita in ospedale.

• Per ev/ Adulti: 0.5-1g ogni 8 ore.

Esacerbazioni di infezioni delle basse vie aeree nelle situazioni di fibrosi cistica

• Per ev o infusione lenta/ Adulti: 2g ogni 8 h.

Meningiti

• Per infusione lenta o per ev/ Adulti: 2g ogni 8h.

Endocarditi (in associazione con altri antibatterici)

• Per infusione lenta o per ev/ Adulti: 2g ogni 8 ore.

Forme Farmaceutiche di Meropenem

Polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili da 500mg e da 1g.

Tollerabilità di Meropenem

Effetti collaterali: comuni o molto comuni: dolori addominali, diarrea, mal di testa, vomito; non-comuni: agranulocitosi, colite da antibiotici, anemia emolitica, leucopenia e neutropenia, reazioni cutanee severe, trombocitopenia, tromboflebitisi o molto rari: crisi; evitare l'uso con storia di ipersensibilità immediata a 3-lattami.

Meropenem con Vaborbactam

VABOREM meropenem/vaborbactam OH H 4 S N- 2 O 1 O HO O N H N Meropenem H N S O B COOH O O H Vaborbactam

Indicazioni e Dosi di Meropenem/Vaborbactam

Infezioni del tratto urinario complicate (anche pielonefritisnfezioni intra- addominali complicate.

• Per infusione endovenosa (i.e.). Adulti: 2g ogni 8h per 5-10gg, max 14 giorni.

Polmonite nosocomiale. Polmonite da ventilazione assistita.

• Per i.e .. Adulti: 2g ogni 8 ore per 7-14 giorni.

Infezioni da batteri G- aerobi in pazienti con limitate opzioni terapeutiche.

• Per i.e .. Adulti: 2g ogni 8h per il tempo necessario.

Tollerabilità di Meropenem/Vaborbactam

Effetti indesiderati. Comuni: Diarrea, disequilibrio elettrolitico, mal di testa, ipoglicemia, ipotensione, nausea, vomito. Poco comuni: broncospasmo, colite pseudomembranosa da Clostridium difficile, insonnia e letargia,