Dopamina, Serotonina, Istamina e Parkinson: neurotrasmettitori e implicazioni

Farmacologia # 28 - Simonato - Dopamina, Serotonina, Istamina e Parkinson

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Farmacologia# 28

Dopamina, Serotonina, Istamina e Parkinson

Prof. Simonato - 21/05/2025- Autore: Cavatorta Francesco, Costantino Virginia - Reviewer: Pagliarulo Sofia - linea Verde - 2029

Tra le numerose ammine impiegate come neurotrasmettitori nel nostro organismo, tre rivestono un ruolo di particolare rilievo: la dopamina, la serotonina e l'istamina. In questa trattazione, l'attenzione sarà rivolta in modo specifico al loro impiego nel sistema nervoso centrale.

Dopamina

La dopamina è un neurotrasmettitore estremamente importante nel sistema nervoso centrale, ma non va dimenticato che essa è presente anche a livello periferico. La sua distribuzione non si limita infatti al cervello: la dopamina è reperibile anche nel tratto gastrointestinale e viene cotrasmessa con la noradrenalina nel sistema nervoso autonomo. Tuttavia, l'aspetto che merita maggiore approfondimento riguarda proprio la presenza e la funzione dei neuroni dopaminergici all'interno del sistema nervoso centrale. Comprendere l'organizzazione e la funzione di questi neuroni è cruciale, poiché essi si suddividono in quattro distinti sistemi neuronali, ciascuno con specifiche proiezioni e responsabilità fisiologiche. La conoscenza di tali sistemi permette di interpretare efficacemente anche molti degli effetti farmacologici osservati in clinica.

Sistemi neuronali dopaminergici

Il primo sistema neuronale dopaminergico è quello nigrostriatale, già più volte menzionato. In questo sistema, i corpi cellulari dei neuroni dopaminergici sono localizzati nella substantia nigra, da cui proiettano verso lo striato. Questo sistema è fondamentale nella regolazione dei movimenti extrapiramidali e, sotto il profilo patologico, riveste un ruolo centrale nel morbo di Parkinson. In questa malattia, infatti, si verifica una degenerazione progressiva e selettiva proprio di questi neuroni. Approfondiremo ulteriormente questo aspetto nella seconda parte della lezione odierna.

Distribuzione della dopamina

Co-trasmissione nel SNA NEURONI DA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Nigrostriatal Pathway Mesocortical Pathway VIA Hypothalamus Mesolimbic Pathway Tuberoinfundibular Pathway

Implicazioni dei sistemi dopaminergici

• (1) nella regolazione del movimento (via nigro-striatale - Parkinson),
• (2) nel tono emotivo e nell'ideazione (via mesocorticale - psicosi),
• (3) nei circuiti del piacere (via mesolimbica - dipendenze)
• (4) nella secrezione di prolattina (via tubero-infundibolare).
• (5) Recettori DA nella chemoreceptor trigger zone (CTZ), zona del midollo allungato non protetta dalla barriera emato-encefalica, che comunica con il centro del vomito.

Oltre al nigrostriatale, esistono altri due sistemi dopaminergici che possono essere considerati in qualche misura paralleli, in quanto entrambi originano da neuroni i cui corpi cellulari si trovano nella regione centrale del tegmento. Tuttavia, le loro proiezioni sono differenti: una parte di questi neuroni si dirige verso la corteccia prefrontale, costituendo il cosiddetto sistema mesocorticale, mentre un'altra parte proietta verso il sistema limbico, in particolare verso il nucleus accumbens, configurando il sistema mesolimbico.

Il sistema mesocorticale, quindi, è quello che collega l'area tegmentale con la corteccia prefrontale, una regione cerebrale implicata in alcune delle funzioni cognitive più elevate del sistema nervoso centrale. Tali funzioni includono l'ideazione, il controllo esecutivo, la valutazione, la previsione delle conseguenze delle proprie azioni. Non a caso, alterazioni a carico della corteccia prefrontale e, più precisamente, del sistema dopaminergico mesocorticale sono state ipotizzate come centrali nella genesi di alcune psicosi. A supporto di questa ipotesi esistono dati farmacologici significativi, che dimostrano come gli antagonisti dopaminergici, bersagliando questo sistema, svolgano un ruolo fondamentale nel trattamento delle psicosi.Farmacologia # 28 - Simonato - Dopamina, Serotonina, Istamina e Parkinson Pag. 2 a 21

Il sistema mesolimbico, invece, è stato identificato come il principale responsabile dei meccanismi della gratificazione. Questo legame è stato scoperto in seguito a studi sulle sostanze di abuso, le quali condividono una caratteristica fondamentale: quella di indurre piacere, gratificazione. Se una sostanza non producesse alcuna sensazione gratificante, difficilmente verrebbe ricercata o assunta. A livello neurobiologico, ciò si traduce in un aumento del rilascio di dopamina nel sistema limbico, e in particolare nel nucleus accumbens. Questo meccanismo sottende la formazione dei cosiddetti circuiti del piacere, strutture neuronali fondamentali, troppo spesso considerate erroneamente secondarie rispetto ad altri circuiti cerebrali.

Dopamina e vie mesolimbica e mesocorticale

32 30 1 31 26 Dopamina 1 Dopamina 25 24 28 1 22 21 2 1920,18,17,15 16 Vía Mesolímbica Vía Mesocortical

Eppure, se ci fermiamo a riflettere, comprendiamo come il piacere rappresenti una componente essenziale della nostra sopravvivenza. Senza gratificazione derivante dalle relazioni sociali, dal cibo o dal sesso, difficilmente saremmo motivati a compiere quelle azioni che garantiscono la nostra continuità biologica e quella della specie. Non stupisce, dunque, che circuiti del piacere simili siano conservati in tutte le specie evolute, a testimonianza della loro importanza evolutiva.

Di conseguenza, non è sorprendente constatare come il sistema mesolimbico sia implicato non solo nelle dipendenze da sostanze - come amfetamine, cocaina, oppioidi, cannabinoidi o alcol - ma anche in altre forme di dipendenza comportamentale, quali il gioco d'azzardo patologico o lo shopping compulsivo. In tutti questi casi, il sistema dopaminergico mesolimbico risulta iperattivato, generando un rinforzo positivo che alimenta la compulsività del comportamento.

Il quarto sistema neuronale dopaminergico è quello tuberoinfundibolare. In questo circuito, i neuroni partono dall'ipotalamo e proiettano all'ipofisi, in particolare alle cellule lattotrope, responsabili della secrezione dell'ormone prolattina. La funzione principale di questi neuroni è inibire tali cellule, mantenendo fisiologicamente bassi livelli di prolattina nel sangue, ad eccezione del periodo dell'allattamento nella donna, in cui si verifica una fisiologica disinibizione del sistema. Questo meccanismo ha un impatto importante anche in ambito farmacologico, in quanto alcune terapie dopaminergiche o antidopaminergiche possono interferire con questo equilibrio, provocando effetti collaterali endocrini.

Come è facile intuire, tutti questi sistemi presuppongono l'esistenza di sinapsi dopaminergiche e recettori dopaminergici. Tali recettori non si trovano solo nei sistemi menzionati, ma anche in una zona molto particolare del sistema nervoso centrale, nota come chemoreceptor trigger zone (CTZ). Quest'area si distingue per una barriera ematoencefalica più permeabile, rendendola una sorta di finestra Fig. 1 2 1 21 41897175 136 +Farmacologia # 28 - Simonato - Dopamina, Serotonina, Istamina e Parkinson Pag. 3 a 21

d'osservazione attraverso cui il sistema nervoso centrale percepisce le sostanze chimiche circolanti nel sangue periferico.

La CTZ è strettamente connessa con il centro del vomito, ed è in grado di facilitare il riflesso emetico in risposta a segnali specifici, come l'accumulo di dopamina nel sangue. L'attivazione di cellule dopaminergiche in quest'area può dunque indurre il vomito, rendendo la CTZ un bersaglio importante per la terapia antiemetica. È proprio per questo motivo che, oltre a discutere in dettaglio di Parkinson e psicosi, sarà opportuno analizzare anche il ruolo degli antiemetici, a partire dalla comprensione dei meccanismi dopaminergici coinvolti.

Biosintesi della dopamina e immagazzinamento in vescicole

COO" Tyrosine CH2-CH-NH3 HO 02 Tappa limitante Tyrosine hydroxylase binyarexyphenylalanine (DOPA) COO CH2-CH-NH3 HO OH DOPA decarboxylase co, Dopamine H CH2-CH-NH3 HO OH 0, - Dopamine-B hydroxylase Norepinephrine OH H CH-CH-NH3 HO OH RCH Phenylethanol- R amine N-methyl- transferase OH Epinephrine H + CH-CH-NH2 HO CH, OH

La biosintesi della dopamina segue un percorso che abbiamo già in buona parte delineato nelle lezioni precedenti, condividendo molte somiglianze con quello della noradrenalina, da cui differisce per un unico passaggio cruciale: l'assenza dell'enzima dopamina beta- idrossilasi. Questo significa che, nella dopamina, la sintesi si arresta a un passaggio precedente, e la molecola non viene convertita in noradrenalina. La via biosintetica della dopamina, quindi, si ferma proprio alla dopamina stessa come prodotto finale.

Nel trattare la sintesi della noradrenalina, abbiamo già citato il ruolo della L-DOPA, precursore diretto della dopamina. Questo composto, di fondamentale importanza, costituisce anche un possibile bersaglio farmacologico. È, infatti, una delle principali molecole terapeutiche utilizzate per trattare disturbi legati a carenza di dopamina, come il morbo di Parkinson. Torneremo su questo punto più avanti nel corso della lezione.

Per quanto riguarda il meccanismo di immagazzinamento della dopamina all'interno delle vescicole sinaptiche, anche in questo caso non ci troviamo di fronte a nulla di sostanzialmente nuovo: i sistemi vescicolari coinvolti sono gli stessi che riguardano l'intera classe delle catecolamine, e comprendono quindi sia la dopamina che la noradrenalina. Questo implica che anche gli interventi farmacologici su tali sistemi, come quelli esercitati dagli anfetamino- simili, avranno effetti sovrapponibili su entrambe le molecole.

È quindi fondamentale ricordare che le sostanze di abuso appartenenti alla classe degli anfetamino- simili agiscono non solo sulla noradrenalina, ma con particolare forza sul sistema dopaminergico mesolimbico. È proprio questa azione dopaminergica, in particolare sul circuito della gratificazione, a rendere queste sostanze così fortemente rinforzanti e potenzialmente addictive.

Passando ora alla terminazione del segnale dopaminergico, anche in questo caso abbiamo già anticipato i concetti principali. La dopamina, una volta rilasciata nella fessura sinaptica, viene rimossa in parte tramite degradazione enzimatica, processo catalizzato dagli stessi enzimi che degradano la noradrenalina: la catecol-O-metiltransferasi(COMT) e le monoaminossidasi (MAO). Tuttavia, nelle sinapsi dopaminergiche predomina un sottotipo specifico di MAO, noto come MAO-B, che risulta di particolare interesse clinico.